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Posté par Michel le Mardi 11/09/2012 à 00:00
Observer en temps réel la réparation d'une seule molécule d'ADN
L'ADN est sans cesse endommagé par des agents environnementaux tels que les rayons ultra-violets ou certaines molécules de la fumée de cigarette. Sans arrêt, les cellules mettent en œuvre des mécanismes de réparation de cet ADN d'une efficacité redoutable. Une équipe de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) Jacques Monod (CNRS/Université Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la...) Diderot), en collaboration avec des chercheurs des universités de Bristol en Angleterre (L’Angleterre (England en anglais) est l'une des quatre nations constitutives du Royaume-Uni. Elle est de loin la plus peuplée, avec 50 763 000 habitants (en 2006), qui représentent 83,8% de la population du Royaume-Uni,...) et Rockefeller aux Etats-Unis, est parvenue à suivre en direct, pour la première fois, les étapes initiales de l'un de ces systèmes de réparation de l'ADN encore peu connu. Grâce à une technique inédite appliquée à une molécule unique d'ADN sur un modèle bactérien, les chercheurs ont compris comment plusieurs acteurs interagissent pour réparer l'ADN avec une grande fiabilité. Publiés dans Nature le 9 septembre 2012, leurs travaux visent à mieux comprendre l'apparition de cancers et comment ils deviennent résistants aux chimiothérapies.


Représentation d'une section de la double hélice d'ADN

Les rayons ultra-violets, la fumée de tabac ou encore les benzopyrènes contenus dans la viande trop cuite provoquent des altérations au niveau de l'ADN de nos cellules qui peuvent conduire à l'apparition de cancers. Ces agents environnementaux détériorent la structure même de l'ADN, entraînant notamment des dégâts dits « encombrants » (comme la formation de ponts chimiques entre les bases de l'ADN). Pour identifier et réparer ce type de dégâts, la cellule dispose de plusieurs systèmes, comme la « réparation transcriptionellement-couplée » (ou TCR pour Transcription-coupled repair system) dont le mécanisme d'action complexe reste encore aujourd'hui peu connu. Des anomalies dans ce mécanisme TCR, qui permet une surveillance permanente du génome, sont à l'origine de certaines maladies héréditaires comme le Xeroderma pigmentosum qui touche les « enfants de la Lune (La Lune est l'unique satellite naturel de la Terre et le cinquième plus grand satellite du système solaire avec un diamètre de 3 474 km. La distance...) », hypersensibles aux rayons ultra-violets du Soleil (Le Soleil (Sol en latin, Helios ou Ήλιος en grec) est l'étoile centrale du système solaire. Dans la classification astronomique, c'est une étoile de type...).

Pour la première fois, une équipe de l'Institut Jacques Monod (CNRS/Université Paris Diderot), en collaboration avec des chercheurs des universités de Bristol en Angleterre et Rockefeller aux Etats-Unis, a réussi à observer les étapes initiales du mécanisme de réparation TCR sur un modèle bactérien. Pour y parvenir, les chercheurs ont employé une technique inédite de nanomanipulation de molécule individuelle (1) qui leur a permis de détecter et suivre en temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) réel les interactions entre les molécules en jeu sur une seule molécule d'ADN endommagée. Ils ont élucidé les interactions entre les différents acteurs dans les premières étapes de ce processus TCR. Une première protéine, l'ARN polymérase (2), parcourt normalement l'ADN sans encombre mais se trouve bloquée lorsqu'elle rencontre un dégât encombrant, (tel un train (Un train est un véhicule guidé circulant sur des rails. Un train est composé de plusieurs voitures (pour transporter des personnes) et/ou de plusieurs...) immobilisé sur les rails par une chute de pierres). Une deuxième protéine, Mfd, se fixe à l'ARN polymérase bloquée et la chasse du rail (Un rail (ou lisse en québécois) est une barre d’acier profilée. Deux files parallèles de rails mis bout à bout forment une voie ferrée. Ils reposent alors généralement sur des...) endommagé afin de pouvoir ensuite y diriger les autres protéines de réparation nécessaires à la réparation du dégât. Les mesures de vitesses de réaction ont permis de constater que Mfd agit particulièrement lentement sur l'ARN polymérase: elle fait bouger la polymérase en une vingtaine de secondes. De plus, Mfd déplace bien l'ARN polymérase bloquée mais reste elle-même ensuite associée à l'ADN pendant des temps longs (de l'ordre de cinq minutes), lui permettant de coordonner l'arrivée d'autres protéines de réparation au site lésé.

Si les chercheurs ont expliqué comment ce système parvient à une fiabilité de presque 100%, une meilleure compréhension de ces processus de réparation est par ailleurs essentielle pour savoir comment apparaissent les cancers et comment ils deviennent résistants aux chimiothérapies.

Notes:

(1) Dans ces expériences de nanomanipulation, l'ADN endommagé est greffé à une surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement...) de verre (Le verre, dans le langage courant, désigne un matériau ou un alliage dur, fragile (cassant) et transparent au rayonnement visible. Le plus souvent, le verre est constitué...) d'un côté et une microbille magnétique de l'autre. La bille permet d'étendre l'ADN perpendiculairement à la surface et de mesurer son extension bout-à-bout par vidéomicroscopie. La fixation à l'ADN de diverses protéines, ainsi que leur action, est identifiable par la modification que la protéine génère dans la structure ou conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement de la même façon, mais dans...) de l'ADN. Cette technique permet une analyse structurelle et cinétique extrêmement fine de réactions biochimiques in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la...).

(2) L'ARN polymérase est responsable de la lecture de l'ADN d'un gène et sa réécriture sous forme d'ARN, processus connu sous le nom de « transcription ».Il s'avère que l'ARN polymérase ne transcrit pas seulement les gènes, mais également l'ADN entre les gènes (jusqu'à récemment surnommé ADN « poubelle »), permettant par exemple à l'ARN polymérase d'effectuer son contrôle-qualité par TCR sur le génome entier d'un organisme.

Référence:

“Initiation of transcription-coupled repair characterized at single-molecule resolution”
Kevin Howan, Abigail J. Smith, Lars F. Westblade, Nicolas Joly, Wilfried Grange, Sylvain Zorman, Seth A. Darst, Nigel J. Savery et Terence R. Strick. Nature, en ligne le 9 septembre 2012


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Source: CNRS