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Posté par Adrien le Mercredi 19/09/2012 à 12:00
Vers le développement de substituts du bisphénol A
Très présent dans notre environnement domestique, le bisphénol A (BPA) est suspecté d'induire des effets hormonaux chez l'Homme. Des chercheurs de l'Inserm et du CNRS à Montpellier ont étudié au niveau moléculaire les interactions entre le BPA, ses dérivés et le récepteur des estrogènes, une de ses principales cibles. Dans cette étude publiée dans PNAS, les chercheurs décrivent pour la première fois le mode d'action de ce composé à l'échelle moléculaire et présentent un outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la...) bio-informatique (On regroupe sous le terme de bioinformatique un champ de recherche multi-disciplinaire où travaillent de concert biologistes, informaticiens, mathématiciens et physiciens, dans le but de résoudre un problème...) capable à la fois de prédire son interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact...) avec le récepteur en 3D, et d'évaluer les liaisons de potentiels substituts à ce récepteur. Ces résultats permettront à terme d'orienter la synthèse de nouveaux composés conservant leurs caractéristiques industrielles mais dénués de propriétés hormonales.

Le bisphénol A (BPA) est un composé chimique qui entre dans la composition de plastiques et de résines. Il est utilisé par exemple dans la fabrication de récipients alimentaires tels que les bouteilles (Sur les anciens navires à voiles, on appelait les bouteilles deux petits compartiments, un de chaque côté du tableau arrière servant de toilettes aux...) et biberons. On le retrouve également dans les films de protection à l'intérieur des canettes ou encore sur les tickets de caisse (Les caisses en bois servent à emballer des produits en plusieurs pièces, qui doivent être livrées ensembles.) où il est utilisé comme révélateur. De récentes études ont montré que ce composé industriel induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de...) des effets néfastes sur la reproduction (La Reproduction. Eléments pour une théorie du système d'enseignement est un ouvrage de sociologie co-écrit par Pierre Bourdieu et Jean-Claude Passeron paru en 1970 aux éditions de Minuit.), le développement et le métabolisme d'animaux de laboratoires. Le BPA est actuellement fortement suspecté d'avoir les mêmes conséquences sur l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement...). La fabrication et la commercialisation des biberons produits à base de bisphénol A sont interdits depuis janvier 2011 en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un continent à part entière, mais aussi comme l’extrémité occidentale du continent eurasiatique, voire comme une des...). Les études se poursuivent et certaines ont d'ailleurs déjà mis en évidence des taux significatifs de BPA dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est doté d’environ...), les urines et le placenta (Le placenta est un organe unique qui connecte physiquement et biologiquement l'embryon en développement à la paroi utérine. Durant toute la grossesse, le placenta apporte à l'embryon puis au...) humain.


Cette structure cristallographique montre comment le BPA (atomes de carbone gris et atomes (Un atome (du grec ατομος, atomos, « que l'on ne peut diviser ») est la plus petite partie d'un corps simple pouvant se combiner chimiquement avec une...) d'oxygène rouge) se lie au récepteur des estrogènes (surface moléculaire bleue clair). Certains acides aminés importants pour l'interaction sont représentés en orange.
© Inserm CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) / V. Delfosse et W.Bourguet

Bien qu'il soit considéré comme un perturbateur endocrinien capable de dérégler certains récepteurs cellulaires en mimant l'action d'hormones naturelles, son mécanisme d'action moléculaire à l'origine de ces effets délétères, restait obscur. En associant des approches complémentaires de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles...) cellulaire et structurale, deux équipes montpelliéraines (Unité 896 Inserm/UM1/CRLC "Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le...) de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) en cancérologie de Montpellier" et Unité 1054 Inserm/CNRS/UM1 "Centre de biochimie structurale") ont montré comment le BPA et ses dérivés interagissent avec le récepteur des estrogènes et modulent son activité.

Les chercheurs ont d'abord montré, par des tests biologiques, que les régions du récepteur activées par la liaison des bisphénols A, AF et C diffèrent de celles activées par l'estradiol, l'hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs spécifiques.) qui s'y fixe naturellement. "Ces résultats suggèrent que les bisphénols pourraient ne pas reproduire tous les effets de l'estradiol dans les différents tissus ciblés et soulignent l'importance du choix des tests biologiques dans l'évaluation du caractère "perturbateur endocrinien" des bisphénols", indiquent Patrick Balaguer et William Bourguet, les deux chercheurs Inserm principaux auteurs de l'étude.

Pour savoir comment les bisphénols se fixent au récepteur des estrogènes, ils ont ensuite caractérisé au niveau atomique l'interaction par cristallographie aux rayons X. Cette technique, qui a recours à des instruments de pointe tels que le synchrotron (Le terme synchrotron désigne un type de grand instrument destiné à l'accélération à haute énergie de particules...) ESRF de Grenoble, consiste à obtenir un cristal (Cristal est un terme usuel pour désigner un solide aux formes régulières, bien que cet usage diffère quelque peu de la définition scientifique de ce mot....) de protéines (ici d'1/10ème de mm) à partir des composés à analyser et de l'éclairer par un faisceau de rayons X afin d'en déterminer sa structure atomique.

Contrairement aux modèles théoriques conçus à partir de l'analogie avec la structure du récepteur en présence de l'estradiol, le résultat issu de l'analyse cristallographique a permis de visualiser en 3D les structures réelles, très précises du mode de liaison (cf figure) bisphénol-récepteur. A partir de ces résultats, les chercheurs ont développé un outil bio-informatique capable de prédire les interactions entre les bisphénols et leurs différents récepteurs cibles (récepteurs des estrogènes, des androgènes et le récepteur apparenté au récepteur des estrogènes gamma).

"Les résultats de notre étude ainsi que les outils cellulaires, biophysiques et bioinformatiques que nous avons mis au point (Graphie) vont permettre d'orienter la synthèse de nouveaux composés conservant leurs caractéristiques industrielles mais dénués de propriétés hormonales", expliquent Patrick Balaguer et William Bourguet, directeurs de recherche Inserm.

"Nous poursuivons actuellement notre travail pour mettre au jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons...) les structures cristallographiques avec d'autres perturbateurs endocriniens, tels que les alkylphénols, les pesticides, les parabènes ou encore les benzophénones, et ainsi étendre notre programme informatique (Un programme informatique est une liste d'ordres indiquant à un ordinateur ce qu'il doit faire. Il se présente sous la forme d'une ou plusieurs séquences d'instructions, comportant souvent...) à ces polluants environnementaux. La mise à disposition de ces résultats devrait également faciliter l'évaluation du caractère "perturbateur endocrinien" de l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une...) des molécules visées par la réglementation REACH (140 000 composés)", concluent les chercheurs.

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Source: CNRS