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Posté par Michel le Vendredi 11/10/2013 à 00:00
Deux formes différentes de Parkinson caractérisées
Pourquoi la maladie de Parkinson se manifeste-t-elle par des symptômes aussi différents d'un patient à l'autre ? Un consortium de chercheurs, menés par une équipe du Laboratoire CNRS d'enzymologie et biochimie structurales (1) tient une piste solide. La maladie de Parkinson (La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive.) est causée par une protéine nommée alpha-synucléine dont les agrégats formés à l'intérieur des neurones finissent par tuer les neurones. Les chercheurs sont parvenus à caractériser et produire deux types d'agrégats d'alpha-synucléine différents entre eux. Mieux, ils ont montré que l'une de ces deux formes est beaucoup plus toxique et a une plus grande capacité à envahir les neurones. Cette découverte rend compte, à l'échelle moléculaire, de l'existence de profils d'accumulation d'alpha-synucléine différents d'un patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.) à l'autre. Publiés le 10 octobre dans Nature Communications, ces résultats sont une avancée notable dans la compréhension de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Parkinson. Ils permettent d'envisager de développer des thérapies adaptées pour chaque forme de cette maladie.


L'alpha-synucléine s'assemble en deux types d'agrégats. L'un ressemble, à l'échelle du millionième du millimètre, à un spaghetti. L'autre, plus aplati, rappelle la forme d'une linguine. Ces deux formes diffèrent par leurs propriétés fonctionnelles (fixation aux cellules, toxicité, persistance et propagation).
© CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) - Luc Bousset

La maladie de Parkinson est la seconde ( Seconde est le féminin de l'adjectif second, qui vient immédiatement après le premier ou qui s'ajoute à quelque chose de nature...) maladie neurodégénérative la plus fréquente, après Alzheimer. Elle touche en France environ 150 000 personnes. Selon les patients, elle se manifeste par des tremblements incontrôlables (chez 60% des patients), ou par des symptômes plus diffus, comme la dépression, des troubles du comportement et différentes perturbations motrices. Ces différences dans les symptômes permettaient déjà de parler de plusieurs maladies de Parkinson.

Cette maladie, pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif à ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du...), est causée par l'agrégation sous forme de dépôts fibrillaires d'une protéine naturellement abondante à la jonction (La Jonction est un quartier de la ville de Genève (Suisse), son nom familier est "la Jonquille") des neurones, l'alpha-synucléine. Ces agrégats d'alpha-synucléine mal repliée se propagent d'un neurone (Un neurone, ou cellule nerveuse, est une cellule excitable constituant l'unité fonctionnelle de base du système nerveux. Le terme de « neurone » fut...) à l'autre. Lorsqu'ils envahissent un nouveau neurone, ils sont capables de recruter l'alpha-synucléine normale pour l'ajouter au dépôt. C'est pourquoi, pour beaucoup de chercheurs, l'alpha-synucléine des agrégats doit être considérée comme une protéine infectieuse c'est-à-dire un prion. Très toxiques, les dépôts d'alpha-synucléine finissent par déclencher un processus d'apoptose, le suicide (Le suicide (du latin suicidium, du verbe sui caedere « se massacrer soi-même ») est l’acte délibéré de mettre fin à sa propre vie. Dans le domaine...) cellulaire.

Les chercheurs viennent de montrer qu'il n'existe pas qu'un seul type d'agrégat. Ils sont parvenus à produire deux types d'agrégats qui ne différent que par la façon dont s'empile la protéine. La première forme d'agrégat ressemble, à l'échelle du millionième du millimètre, à un spaghetti tandis que la deuxième est longue et aplatie, rappelant la forme d'une pâte plus large comme la linguine. Les scientifiques se sont ensuite demandés si ces différences de structure se traduisaient par des différences fonctionnelles. Pour cela, ils ont mis en contact ces deux types d'agrégat avec des cellules neuronales en culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :). Résultat: la capacité de la forme « spaghetti » à se lier aux cellules et à les pénétrer était notablement supérieure à celle de la forme « linguine ». La forme « spaghetti » est aussi nettement plus toxique et tue rapidement les cellules infectées. Cette forme s'est révélée capable de résister aux mécanismes de la cellule chargés de l'éliminer, tandis que la forme « linguine » est, jusqu'à un certain degré, maîtrisée par la cellule.

Les chercheurs sont convaincus que l'existence d'au moins deux formes d'agrégats d'alpha-synucléine explique pourquoi les médecins sont confrontés à des maladies de Parkinson distinctes d'un patient à l'autre. Des travaux sur des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de...) sont en cours pour vérifier cette hypothèse. Par ailleurs, les scientifiques estiment que l'analyse du type d'agrégat pourrait devenir une méthode efficace de diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers,...), permettant notamment d'évaluer la virulence (La virulence désigne le caractère pathogène, nocif et violent d'un micro-organisme (bactérie ou champignon). La virulence d'un...) de la maladie pour chaque patient. Enfin, ils espèrent qu'en affinant la caractérisation de la structure des agrégats, on pourra mettre au point (Graphie) des stratégies thérapeutiques ciblées pour chaque variant afin de ralentir la propagation de l'alpha-synucléine anormale dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...).


Notes:

(1) En collaboration notamment avec l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de...) et chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces...) des protéines (CNRS/Université Claude Bernard (Claude Bernard, né le 12 juillet 1813 à Saint-Julien (Rhône) et mort le 10 février 1878 à Paris, est un...) Lyon 1)


Référence:

Structural and functional characterization of two alpha-synuclein strains. Luc Bousset, Laura Pieri, Gemma Ruiz-Arlandis, Julia Gath, Poul Henning Jensen, Birgit Habenstein, Karine Madiona, Vincent Olieric, Anja Böckmann, Beat H. Meier & Ronald Melki. Nature Communications. 10 octobre 2013.
DOI: 10.1038/ncomms3575


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Source: CNRS