Des défauts dans des protéines liés à la schizophrénie et l'autisme

En utilisant des méthodes diverses, des neuroscientifiques du RIKEN Brain Science Institute rapportent que les défauts dans les protéines de liaison des acides gras (FABP) peuvent aider à expliquer la pathologie dans certains cas de schizophrénie et de troubles du spectre autistique. Après avoir identifié des mutations concernant les FABPs de plusieurs patients, le groupe dirigé par le chef d'équipe principal Takeo Yoshikawa a déterminé que le comportement des souris affectées par ces perturbations génétiques de FABP imite les comportements spécifiques de la maladie chez les patients. Ces travaux suggèrent que la perturbation de FABP peut être une liaison commune sous-jacente de certaines formes très répandues de ces deux troubles mentaux.

Publiée dans la revue Human Molecular Genetics, l'étude a révélé que les protéines de liaison des acides gras (FABP), une composante du métabolisme des lipides, sont génétiquement liées à la schizophrénie et les troubles du spectre autistique (TSA) chez l'homme et les comportements dysfonctionnels chez les souris. Les résultats fournissent un soutien pour l'implication du métabolisme des lipides dans le spectre des troubles cognitifs.

Le cerveau est composé de lipides qui fonctionnent comme base structurelle ainsi que comme des unités fonctionnelles de signalement, des perturbations dans le transport de ces lipides vers ou dans le cerveau peuvent entraîner des symptômes neurologiques anormaux. Des études antérieures ont révélé des niveaux anormalement bas de certains acides gras polyinsaturés (AGPI), dont des acides gras essentiels, chez les patients schizophrènes et autistes, mais les chercheurs n'ont pas réussi à identifier les protéines responsables. Par conséquent, le Dr Yoshikawa et son équipe ont décidé de s'intéresser aux FABPs qui facilitent le transport des acides gras polyinsaturés et d'autres acides gras. "Une de nos études précédentes a montré que la perturbation de Fabp7 chez la souris détériore la neurogenèse, nous avons donc avancé l'hypothèse que FABP7 et les membres de sa famille ont eu un rôle important dans le développement neurologique", a déclaré le Dr Yoshikawa. Les chercheurs se sont concentrés sur les grands FABPs trouvés dans les neurones matures et progéniteurs neuronaux, FABP3, FABP5 et FABP7, afin de mieux comprendre leurs rôles potentiels dans un handicap mental.

L'équipe a constaté que les niveaux d'expression de FABP dans le cerveau post-mortem et les globules de patients ont été modifiés. Par analyse moléculaire, l'équipe a identifié des mutations spécifiques dans des gènes FABP présentes exclusivement chez les patients. Ces mutations sont à l'origine d'une structure ou d'une fonction anormale de ces protéines, les empêchant vraisemblablement de délivrer les acides gras appropriés à leurs tissus respectifs et leurs organites cibles dans les cellules.

Pour étudier l'effet de la perte FABP dans le cerveau, les chercheurs ont génétiquement inactivé les gènes chez la souris et ont effectué des tests de comportement. Ils ont constaté que les souris dépourvues FABPs présentaient des comportements similaires à ceux observés chez les patients humains. Les souris knock-out Fabp3 ont montré une diminution de la mémoire et de la motivation sociale, reflétant la cognition dysfonctionnelle et le manque d'intérêt dans la communication sociale chez les patients des TSA. En revanche, les souris knock-out Fabp7 ont affiché de l'hyperactivité et de l'anxiété, un phénotype similaire à celui observé chez les patients schizophrènes. "Bien que la séquence d'acides aminés de la FABP soit similaire, on pense qu'ils interagissent avec différents acides gras et sont exprimés dans des cellules différentes à des instants distincts au cours du développement. C'est probablement la raison pour laquelle les comportements de la souris sont différents pour chaque membre de la famille FABP", a déclaré le Dr Yoshikawa.

La schizophrénie et les TSA sont causées par de nombreux facteurs et le traitement conventionnel ne fonctionne pas bien sur tous les patients. Ces résultats suggèrent que les FABP peuvent définir un mécanisme pour ces troubles affectant sélectivement les systèmes de transport de lipides qui peuvent compléter d'autres facteurs étiologiques. "L'identification des mutations FABP chez les humains peut nous aider à adopter une approche de traitement personnalisé," a déclaré le Dr Yoshikawa. "Nous espérons que notre constatation conduira à la mise au point de thérapies sur mesure, fournir aux patients des molécules qui complètent les lacunes causées par leur mutation particulière."