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Posté par Isabelle le Jeudi 25/09/2014 à 00:00
GINIP nouvelle cible pour le traitement des douleurs neuropathiques
GINIP: une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des douleurs neuropathiques.

Le traitement de la douleur présente des enjeux économiques, sociologiques et médicaux très importants mais, en dépit d’avancées majeures au cours des 20 dernières années, les douleurs neuropathiques s’avèrent résistantes aux différents antalgiques (Les antalgiques sont des médicaments destinés à réduire la douleur.) utilisés en clinique.


Coupe de ganglion dorso-rachidien révélant la sous population neuronale qui exprime GINIP. Au sein de ces neurones, GINIP joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle anti-nociceptif important en modulant positivement l’activité des récepteurs GABAB.
Illustration: CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) / ©Stéphane Gaillard
Comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de ces douleurs est donc essentiel pour mettre en place de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans une étude publiée dans la revue Neuron, l’équipe d‘Aziz Moqrich à l’Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics...) de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres...) du Développement de Marseille décrit une nouvelle protéine, GINIP (G?-INhibitory Interacting Protein), qui représente une cible thérapeutique potentielle inédite. Cette protéine, fortement enrichie dans une classe particulière de neurones nociceptifs cutanés, module de façon spectaculaire l’activité de l’un des principaux acteurs de la douleur (La douleur est la sensation ressentie par un organisme dont le système nerveux détecte un stimulus nociceptif. Habituellement, elle correspond à un...) neuropathique, le récepteur GABAB.

Les douleurs neuropathiques, qu’elles soient d’origine périphérique (diabète, zona (Le zona est une dermatose virale fréquente, due au virus de l'herpès zoster, le même virus que la varicelle.), lésion des nerfs périphériques…) ou centrale (AVC, sclérose en plaques…), présentent la particularité d’être résistantes aux différents antalgiques utilisés en clinique tels que les dérivés morphiniques ou anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme l’ibuprofen ou le voltaren.

L’équipe d’Aziz Moqrich a entrepris une stratégie d’identification de nouveaux marqueurs moléculaires spécifiques de sous-populations de neurones sensoriels somatiques suivie de l’utilisation de certains de ces marqueurs pour mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent les douleurs neuropathiques. Parmi les marqueurs identifiés, la protéine GINIP a attiré l’attention de l’équipe pour plusieurs raisons. Elle est fortement exprimée dans une sous-classe de neurones sensoriels somatiques, elle est dotée de deux domaines protéiques ce qui suggère une fonction biologique importante, elle n’a jamais été décrite auparavant et enfin une étude par double hybride (En génétique, l'hybride est le croisement de deux individus de deux variétés, sous-espèces (croisement intraspécifique), espèces (croisement interspécifique) ou genres (croisement...) suivie d’expériences de co-précipitation a révélé que cette protéine interagit spécifiquement avec la forme active de la sous-unitéG? inhibitrice des protéines G hétérotrimériques*.

Afin d’étudier la fonction de GINIP, l’équipe a généré une souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie...) mutante pour le gène ginip (GINIP KO) et montré que ces souris, dépourvues de cette nouvelle protéine, développent une hypersensibilité mécanique prolongée en réponse à des lésions nerveuses entraînant des douleurs neuropathiques. Plus important encore, les souris GINIP KO ont montré une résistance sélective à l’effet analgésique du baclofène, l’agoniste spécifique du récepteur GABAB, alors que l’administration d'analogues de la morphine (La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée dieu du sommeil et des rêves) est un alcaloïde de l'opium utilisé comme médicament contre la douleur (analgésique)....) supprime totalement la douleur neuropathique chez les souris KO. En combinant des approches moléculaires, cellulaires, biochimiques et électrophysiologiques, les chercheurs montrent que GINIP module l’activité du récepteur GABAB via son interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en...) directe avec la protéine G?i .GINIP séquestre la forme active G?i-GTP et l’empêche de se réassocier avec son partenaire G??. Par conséquent, l’inhibition des canaux calciques voltage-dépendants médiée par G?? est prolongée, entraînant moins d’entrée d'ions Ca 2+ dans les afférences primaires, moins de relargage de neurotransmetteurs aboutissant à une diminution de l’excitabilité des interneurones spinaux suivie d’une accalmie de la douleur.

Cette étude est d’autant plus importante que la majorité des douleurs neuropathiques sont dues à la perturbation du système inhibiteur principalement médié par le système GABAergique au niveau spinal. Le baclofène est prescrit comme relaxant musculaire aux patients atteints de sclérose en plaques qui souffrent de spasticité ainsi qu’aux personnes dépendantes à l’alcool pour maintenir leur abstinence (L'abstinence est un renoncement volontaire et durable à la satisfaction d'un appétit ou d'une envie. Dans la plupart des cas, le terme désigne...) après sevrage. Les résultats de l'équipe d’Aziz Moqrich ouvrent des perspectives entièrement nouvelles pour le traitement de la douleur neuropathique en interférant avec l’activité des afférences primaires directement au niveau périphérique, permettant ainsi de diminuer les effets secondaires indésirables du baclofène au niveau central.

Note:
* Les protéines G hétérotrimériques (G?/G??) sont les premiers acteurs des voies de signalisation en aval des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG ; tels les récepteurs aux opioïdes, les récepteurs métabotropiques au glutamate ou au GABA, le récepteur GABAB). Après fixation d’un ligand extracellulaire, la modification d’un RCPG active la sous-unité G? par l’échange du GDP par du GTP, aboutissant à la dissociation du complexe G?/G??. G?-GTP et G?? peuvent alors moduler une variété d’effecteurs essentiels à la transduction du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des...) comme l'adénylate cyclase ou des canaux voltage dépendants.


Pour plus d'information voir:
- http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(14)00786-7

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Source: CNRS