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Posté par Isabelle le Dimanche 31/05/2015 à 00:00
Des bactéries intelligentes pour détecter les maladies
Un pas de plus vient d'être franchi dans le domaine de la biologie synthétique. Des équipes de chercheurs de l'Inserm et du CNRS de Montpellier, associées au CHRU de Montpellier et à l’université de Stanford ont transformé des bactéries en “espions détecteurs" capables de signaler une pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος...) sur la simple présence dans l’urine (L'urine est un liquide biologique composé des déchets de l'organisme. L'urine est secrétée par les reins par filtration du sang, puis par récupération des molécules...) ou le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux....) de molécules caractéristiques. Pour réaliser cette prouesse, les chercheurs ont introduit l'équivalent d'un programme informatique (Un programme informatique est une liste d'ordres indiquant à un ordinateur ce qu'il doit faire. Il se présente sous la forme d'une ou plusieurs séquences...) dans l'ADN des cellules. Les bactéries ainsi programmées détectent notamment la présence anormale de glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) dans les urines de patients diabétiques. Ces travaux publiés dans la revue Science Translational Medicine marquent les premiers pas de l’utilisation de cellules programmables pour le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“...) médical.

Les bactéries ont mauvaise réputation et sont souvent considérées comme nos ennemis causant de nombreuses maladies comme la tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes cliniques variables. Elle est provoquée par une...) ou le choléra. Cependant, elles peuvent aussi être des alliées comme en témoignent les travaux de plus en plus nombreux sur notre flore (La flore est l'ensemble des espèces végétales présentes dans un espace géographique ou un écosystème déterminé (par opposition à la faune). Le terme...) bactérienne, ou microbiote (Le microbiote est une nouvelle dénomination de la microflore.), qui joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle majeur dans le fonctionnement de l'organisme. Depuis l’avènement des biotechnologies, les chercheurs ont modifié des bactéries pour produire des molécules thérapeutiques ou des antibiotiques. Dans ce nouveau travail, elles deviennent un véritable outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se...) de diagnostic.

Le diagnostic médical est un enjeu majeur pour la détection précoce des maladies ainsi que pour leur suivi. Le diagnostic “in vitro” est basé sur la présence dans les liquides physiologiques (sang, urine par exemple) de molécules caractéristiques d’une pathologie donnée. Du fait de sa non-invasivité et facilité d’usage (L’usage est l'action de se servir de quelque chose.), le diagnostic in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la...) est un enjeu majeur. Cependant, les tests in vitro sont parfois complexes et nécessitent des technologies sophistiquées souvent uniquement disponibles dans les centres hospitaliers.

C’est à ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et ferme ») est un équipement sportif.) que les systèmes biologiques entrent en jeu. Les cellules vivantes sont de véritables nano-machines capables de détecter et traiter de nombreux signaux et d’y répondre. Elles représentent donc des candidats évidents pour le développement de nouveaux tests diagnostiques puissants. Encore faut-il leur fournir le "programme" adéquat pour réussir à leur faire accomplir les tâches souhaitées.

Pour cela, l’équipe de Jérôme Bonnet au Centre de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire...) structurale de Montpellier (Inserm/CNRS/Université de Montpellier) a eu l'idée d'utiliser des concepts de biologie synthétique (1) dérivés de l’électronique pour construire des systèmes génétiques permettant de “programmer” les cellules vivantes à la manière d’un ordinateur (Un ordinateur est une machine dotée d'une unité de traitement lui permettant d'exécuter des programmes enregistrés. C'est un ensemble de circuits...).

Le transcriptor: pièce maitresse de la programmation génétique

Le transistor est l'élément central des systèmes électroniques modernes. Il joue à la fois le rôle d'interrupteur (Un interrupteur (dérivé de rupture) est un dispositif ou organe, physique ou virtuel, permettant d'interrompre ou d'autoriser le passage d'un flux. Il ne faut pas confondre l'interrupteur...) et d'amplificateur (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) de signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux...). En informatique (L´informatique - contraction d´information et automatique - est le domaine d'activité scientifique, technique et industriel en rapport avec le traitement automatique de l'information par des machines telles...), en combinant plusieurs transistors, il est possible de construire des "portes logiques", c’est à dire des systèmes répondant à différentes combinaisons de signaux selon une logique (La logique (du grec logikê, dérivé de logos (λόγος), terme inventé par Xénocrate signifiant à la fois raison,...) prédéterminée. Par exemple une porte logique “ET” à deux entrées produira un signal uniquement si deux signaux entrant sont présents. Tous les calculs effectués par les appareils électroniques que nous utilisons quotidiennement, comme les smartphones, reposent sur l'utilisation de transistors et des "portes logiques".

Lors de son séjour postdoctoral à l’université de Stanford aux Etats-Unis, Jérôme Bonnet a inventé un transistor génétique, le transcriptor

L'insertion d'un ou plusieurs transcriptors dans les bactéries les transforme en calculateurs microscopiques. Les signaux électriques utilisés en électroniques sont remplacés par des signaux moléculaires contrôlant l’expression génétique. Ainsi il est à présent possible d’implanter dans les cellules vivantes des “programmes” génétiques simples en réponse à différentes combinaisons de molécules (2) .

Dans ce nouveau travail, les équipes de Jérôme Bonnet (CBS, Inserm U1054, CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).), Université de Montpellier), de Franck Molina (SysDiag, CNRS) associées au professeur Eric Renard (Renard est un terme ambigu qui désigne le plus souvent en français certains canidés du genre Vulpes, proches du loup et du chien. Mais, par similitude physique, le terme est aussi employé...) (CHRU de Montpellier) et de Drew Endy (Université de Stanford) ont appliqué cette nouvelle technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :) à la détection de signaux pathologiques dans des échantillons cliniques.

Les échantillons cliniques sont des milieux complexes dans lesquels la détection de signaux est difficile. Les auteurs ont utilisé les capacités d’amplification (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) du transcriptor pour détecter des marqueurs pathologiques présents même en très petite quantité. Ils ont aussi réussi à stocker plusieurs mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) le résultat du test dans l’ADN des bactéries.


Principe de l’utilisation de bactéries modifiées pour le diagnostic médical. ©J. Bonnet/ Inserm.
Les cellules deviennent ainsi capables de réaliser différentes opérations en fonction de la présence de plusieurs marqueurs, ouvrant la voie à des tests diagnostiques plus précis reposant sur la détection de “signatures” moléculaires utilisant différents marqueurs.

“Nous avons standardisé notre méthode puis confirmé la robustesse de nos systèmes bactériens synthétiques dans les échantillons cliniques. Nous avons aussi mis au point (Graphie) une technique rapide pour connecter le transcriptor à de nouveaux systèmes de détection. Tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) ceci devrait faciliter la réutilisation de notre système” précise Alexis Courbet, étudiant en thèse et premier auteur de l’article.

Comme preuve de concept, les auteurs ont connecté au transistor génétique un système bactérien répondant au glucose et détecté la présence anormale de glucose dans les urines de patients diabétiques.

“Nous avons déposé les éléments génétiques utilisés dans ce travail dans le domaine public pour permettre leur libre réutilisation par d’autres chercheurs publics ou privés 3 ” précise Jérôme Bonnet.

“Nos travaux se concentrent à présent sur l’ingénierie de systèmes génétiques artificiels pouvant être modifiés à la demande pour détecter différentes molécules marqueurs de maladie” ajoute-t-il. Dans le futur, ces travaux pourraient aussi être appliqués pour l’ingénierie de la flore microbienne pour le traitement de diverses pathologies, notamment les maladies intestinales.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’Inserm, du CNRS, du Centre Stanford-France pour la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) interdisciplinaire (Un travail interdisciplinaire intègre des concepts provenant de différentes disciplines.), de l’université de Stanford. Jérôme B

Notes :

(1) Qui vise à l’ingénierie rationnelle de systèmes et fonctions biologiques artificiels.

(2) (Bonnet et al. Science, 2013).

Pour plus d'information voir: Science Translational Medicine


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Source: CNRS
 
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