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Posté par Isabelle le Vendredi 12/06/2015 à 00:00
La forme fibrillaire à l'origine de la maladie de Parkinson a été identifiée
Plusieurs affections neurodégénératives sont causées par des agrégats d'une même protéine, l'alpha-synucléine, dans le cerveau. Une équipe franco-belge (1) incluant des chercheurs de l'Institut des neurosciences Paris Saclay (CNRS/Université Paris-Sud) a identifié deux formes spécifiques des fibres de cette molécule, en forme de « linguines » et de « spaghettis » et prouvé qu'elles provoquent respectivement la maladie de Parkinson (La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive.) et l'atrophie multi-systématisée (AMS). Ces travaux sont publiés dans la revue Nature le 10 juin 2015.

À l'instar de nombreuses autres protéines, la fonction exacte de l'alpha-synucléine pour le système nerveux n'est pas connue. Elle jouerait un rôle important dans les synapses, mais cette macromolécule peut aussi s'agréger sous forme fibrillaire dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la...). Elle constitue alors des corps de Lewy (2), qui sont à l'origine de diverses maladies neurodégénératives comme celle de Parkinson, l'atrophie multi-systématisée ou la démence à corps de Lewy. L'équipe dont fait partie Ronald Melki, directeur de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) des Neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques,...) Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre...) Saclay, a pu montrer comment une même protéine peut provoquer des maladies qui n'affectent pas les mêmes fonctions cérébrales.


Amas d'alpha-synucléine fibrillaire comme dans les corps de Lewy, observés au microscope électronique. La barre d'échelle correspond à 200 nanomètres.
© Luc Bousset, CNRS


Cellule en culture ayant fixé des fibres d'alpha-synucléine. Le cytoplasme de la cellule est marqué en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain...), les fibres fixées sont en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.). La cellule est observée à travers un microscope à fluorescence (La fluorescence est une émission lumineuse provoquée par diverses formes d'excitation autres que la chaleur. (on parle parfois de « lumière...).
© Ronald Melki, CNRS

L'alpha-synucléine se structure quand elle polymérise en fibres. Cela aboutit à des solutions très hétérogènes, où des formes fibrillaires nombreuses et variées cohabitent. Comme les chercheurs ne peuvent rien conclure d'un mélange, ils doivent travailler sur une fibre (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) pure à 100 % pour obtenir des résultats interprétables.

La première étape a donc consisté à isoler cinq types de fibres, et a donné lieu à une première publication en 2013 dans Nature Communications (3). Pour les deux formes les plus notables, l'une ressemble « à des pâtes larges, comme des linguines », l'autre « à des pâtes cylindriques pleines, comme des spaghettis ».

Ces deux types d'agrégats d'alpha-synucléine ont depuis été injectés séparément dans le cerveau et le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez...) de rats. Les fibres se sont révélées toxiques pour les neurones et ont recruté l'alpha-synucléine endogène des animaux, ce qui a entrainé la formation de nouveaux agrégats. Les chercheurs savaient déjà que les fibres fonctionnaient comme des prions, mais ils ont aussi pu observer que les agrégats se déplacent le long des axones des neurones.

Les rongeurs ont développé deux formes de synucléinopathie différentes selon ce qui leur avait été inoculé: la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Parkinson et l'atrophie multi-systématisée. Cela prouve bien que des maladies distinctes proviennent de fibres de l'alpha-synucléine qui diffèrent structuralement.

Ces travaux ont également montré que les agrégats qui circulent dans le sang franchissent la barrière hématoencéphalique. La meilleure connaissance des mécanismes de propagation des agrégats de l'alpha-synucléine pourrait déboucher sur le développement d'anticorps ou de dérivés de chaperons moléculaires. Ces molécules, également des protéines, servent (Servent est la contraction du mot serveur et client.) à empêcher ou ralentir la formation et la propagation d'agrégats. Cela ouvre aussi la porte à de nouveaux outils de diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“ et γν?ση,...) précis pour des individus vivants, puisqu'à l'heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur elle-même, l'instant (l'« heure qu'il est »),...) actuelle la maladie de Parkinson ne se diagnostique avec certitude qu'après la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des...).

Notes:

(1) Les chercheurs sont issus du Laboratoire de neurobiologie et de thérapie génique de l'université catholique néerlandophone de Louvain, de l'Institut des neurosciences Paris Saclay (CNRS/Université Paris-Sud) et du Laboratoire de neurobiologie et neuro-ingénierie de l'université d'Anvers.
(2) Les corps de Lewy sont des agrégats anormaux de protéines à l'intérieur de cellules nerveuses.
(3) Structural and functional characterization of two alphasynuclein strains, L. Bousset.et al. Nature communications, 10 octobre 2013. DOI:10.1038/ncomms3575.


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Source: CNRS