Une nouvelle stratégie anti-cancéreuse à explorer

Publié par Isabelle le 21/08/2015 à 00:00
Source: CNRS
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Marmycine A: la synthèse d'un produit naturel disparu et ses propriétés anti-cancéreuses

Jusqu'à présent, on pensait que les propriétés anti-cancéreuses des angucyclines venaient principalement de leur intervention sur le génome, tout comme les anthracyclines qui ont une structure voisine et sont utilisées dans le traitement de certains cancers. En réalisant la synthèse totale de la Marmycine A, une angucycline aux propriétés antiprolifératives intéressantes mais dont la source naturelle a disparu, les chercheurs de l'Institut de chimie de substances naturelles du CNRS (ICSN), associés à l'Institut Curie, ont mis à jour un mécanisme totalement original: la Marmycine A n'entre pas dans le noyau cellulaire, ne cible pas l'ADN, elle s'accumule dans les lysosomes ! En montrant également le potentiel des dérivés de cette molécule, les chercheurs offrent une nouvelle stratégie anti-cancéreuse à explorer pour cette famille de molécules. Ces travaux paraissent dans la revue Nature Chemistry le 20 juillet 2015.

Les anthracyclines telles que la Doxorubicine sont utilisées dans les traitements de certains cancers. Les angucyclines possèdent le motif moléculaire anthraquinone comme les anthracyclines et possèdent des propriétés antiprolifératives. La Marmycine A est une angucylcline isolée en 2007 à partir de souches bactériennes issues de sédiments marins... Cette souche est néanmoins difficile à maintenir en culture de laboratoire et selon l'équipe dirigée par William Fenical à San Diego, découvreurs de la Marmycine A, la source naturelle de Marmycine A n'est plus accessible !

Cette angucycline est un produit naturel unique par sa complexité structurale et ses propriétés anticancéreuses. Jusqu'à présent et en dépit des efforts de la communauté scientifique pour établir une route synthétique vers cette structure, il n'existait aucun accès vers la Marmycine A.

Pour la première fois, les chercheurs de l'ICSN ont réussi à synthétiser suffisamment de substrat afin de pouvoir étudier les propriétés biologiques de la Marmycine A et son mécanisme d'action. Raphaël Rodriguez, désormais affecté dans une unité CNRS de l'Institut Curie, et ses collaborateurs, ont adopté une approche biomimétique afin d'obtenir cette structure complexe (voir ci-dessous les étapes de la synthèse).

Une fois la molécule obtenue, les chimistes ont découvert des propriétés remarquables de fluorescence: ils ont ainsi pu suivre visuellement la distribution cellulaire de la petite molécule que ce soit sur cellules fixées ou vivantes. Et ce qu'ils ont observé va à l'encontre de ce que l'on pensait jusqu'à présent. La Marmycin A n'entre pas dans le noyau et ne cible pas l'ADN génomique mais le compartiment lysosomal. Jusqu'alors les angucyclines étaient généralement classées comme des agents génotoxiques.


Imagerie en temps réel de cellules U2OS traitées par la Marmycine A (rouge) et le DND-22 (bleu), un marqueur chimique du lysosome. La 3ème image superpose les deux premières. Sur le zoom (3x), on observe les endroits où la Marmycine A et les lysosomes sont co-localisés (flèches blanches). Echelle: 10 ?m - © ICSN

Le mécanisme d'action des angucyclines fait aujourd'hui l'objet de spéculations. Pour avancer sur cette question et ayant accès à la Marmycin A, les chercheurs ont eu l'idée de synthétiser un dimère d'Artémisinine et de Marmycin A. L'Artémisinine, molécule à la base de formulation médicamenteuse anti-paludique, ne s'accumule pas naturellement dans le lysosome de manière quantitative. La Marmycine A a joué le rôle de "guide moléculaire" afin de décupler l'activité de l'Artémisinine. Le produit dimérique, nommé Artesumycine, possède une activité anti-proliférative à des concentrations sub-micromolaires contre des cellules cancéreuses du sein triple négatif.

Le ciblage du compartiment lysosomal pour induire la mort cellulaire constitue une stratégie anti-cancéreuse naissante, et dans ce cadre, les agents dérivés des angucyclines telle que l'Artesumycine possèdent un potentiel non négligeable.


Etapes de la synthèse

La synthèse a consisté en la préparation de deux fragments: le premier, un triflate aromatique qui a été synthétisé par un processus de 6 étapes en un seul pot via une réaction d'hétéro-Diels-Alder et le second, un aminosucre obtenu à l'aide d'une réaction de Klemer-Rodemeyer. Cette dernière est un élément clef de la formation ultérieure de l'amine primaire sur le centre quaternaire.

Les deux substrats ont ensuite été assemblés par une réaction de type Ullmann catalysée par le cuivre, suivi d'une cyclisation de type Friedel-Crafts intramoléculaire à partir de ce substrat aromatique pauvre en électrons. Alors que les couplages de type Ullmann se font typiquement à partir de dérivés halogénés, cette stratégie a permis de mettre en application un couplage à partir d'un triflate aromatique et d'une amine primaire très encombrée. Par ailleurs, les chercheurs ont été en mesure de confirmer la configuration absolue par voix synthétique et d'apporter les bases d'une voix plausible de biosynthèse.

Pour plus d'information voir:
Tatiana Cañeque, Filipe Gomes, Trang ThiMai, Giovanni Maestri, Max Malacria, Raphaël Rodriguez
Synthesis of marmycin A and investigation into its cellular activity
Nature Chemistry, 20 juillet 2015 - DOI: 10.1038/NCHEM.2302
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