Recherchez sur tout Techno-Science.net
       
Techno-Science.net : Suivez l'actualité des sciences et des technologies, découvrez, commentez
Catégories
Techniques
Sciences
Encore plus...
Techno-Science.net
Bons plans et avis Gearbest: Xiaomi Mi Mix2, OnePlus 5T
Code promo Gearbest: réduction, coupon, livraison...
Photo Mystérieuse

Que représente
cette image ?
Posté par Adrien le Jeudi 24/09/2015 à 00:00
Le double jeu pervers de ROCK dans les maladies à prions
Des chercheurs du CNRS, de l'Inserm, et de l'Université Paris Descartes apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes de neurodégénérescence associés aux maladies à prions. Ils ont identifié une enzyme, la kinase ROCK, dont la dérégulation dans les neurones infectés par les prions exerce un double effet délétère en altérant les connexions neuronales et en favorisant l'accumulation des prions pathogènes. Les chercheurs démontrent que l'inhibition pharmacologique de ROCK permet d'enrayer la progression des maladies à prions. Cette étude est publiée dans la revue Plos Pathogens.


Figure 1: L'infection des neurones par les prions pathogènes entraine une perte de polarité neuronale caractérisée ici par la fragmentation des dendrites (a). L'inhibition pharmacologique de ROCK protège les neurones des altérations morphologiques induites par les prions (b). Immunomarquage des dendrites avec un anticorps dirigé contre la protéine MAP2.
© Aurélie Alleaume-Butaux et Benoit Schneider

Les maladies à prions (telle que la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Creutzfeldt-Jakob et son variant chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement...), l'Encéphalopathie Spongiforme Bovine - ESB - ou maladie de la « vache (La vache est la femelle d'un mammifère domestique ruminant, généralement porteur de cornes sur le front, appartenant à...) folle » chez l'animal) sont caractérisées par l'accumulation dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de...) d'une protéine anormale, la protéine prion scrapie PrPSc. Cette protéine est toxique pour les neurones: elle provoque leur mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles). Chez les organismes vivants,...) ce qui est à l'origine des principaux signes cliniques associés aux maladies à prions. Les mécanismes par lesquels la PrPSc exerce sa toxicité vis-à-vis des neurones demeurent toutefois énigmatiques.

Les travaux menés par les équipes de Benoit Schneider et Odile Kellermann (Unité Inserm 1124, équipe « Cellules Souches, Signalisation et Prions », Université Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les...) Descartes) et de Jean-Marie Launay (Unité Inserm 942, Hôpital Lariboisière) en collaboration avec d'autres équipes françaises impliquées dans l'étude des maladies à prions, identifient une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de...), la kinase ROCK, dont la dérégulation contribue à la mort des neurones infectés par les prions.


Figure 2:Dans les neurones infectés par les prions, la suractivation de la kinase ROCK exerce un double effet délétère (i) en désorganisant le cytosquelette d'actine à l'origine de la déconnexion synaptique et de l'altération de l'activité neuronale et (ii) en dérégulant l'axe PDK1-TACE. L'interaction ROCK-PDK1 suractive la kinase PDK1, qui à son tour provoque l'internalisation de l'?-sécrétase TACE et annule sa fonction de clivage (Le clivage est l'aptitude de certains minéraux à se fracturer selon des surfaces planes dans des directions privilégiées lorsqu'ils sont soumis à un...) protectrice. TACE ne clive plus la protéine prion cellulaire non pathologique PrPC favorisant la production et l'accumulation des prions pathogènes PrPSc. L'inhibition de ROCK permet de maintenir les connexions et les fonctions neuronales en rétablissant la dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) du cytosquelette d'actine mais aussi d'atténuer l'activité PDK1, ce qui restaure l'activité protectrice de TACE et diminue ainsi la charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou un bénéfice non...) en PrPSc.
© Aurélie Alleaume-Butaux et Benoit Schneider

Les chercheurs dévoilent que l'infection des neurones par les prions pathogènes provoque une forte augmentation d'activité de la kinase ROCK. ROCK alors suractivée agit sur le squelette (Le squelette est une charpente animale rigide servant de support pour les muscles. Il est à la base de l'evolution des vertébrés. Celui ci leur a fourni un...) de la cellule, le cytosquelette d'actine, et le déstabilise entrainant une modification de l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) des neurones (Figure 1). Ces anomalies de structure provoquent la déconnexion synaptique des neurones infectés par les prions et la rétraction des axones, à l'origine d'une perturbation de l'activité neuronale (Figure 2).

De plus, la suractivation de ROCK dans les neurones infectés par les prions exerce un deuxième effet délétère via une autre kinase, PDK1, dont le rôle critique dans les maladies à prions et la maladie d'Alzheimer avait été mis en évidence par ces mêmes équipes en 2013. En interagissant avec PDK1, ROCK stimule l'activité PDK1 qui à son tour déclenche une cascade de réactions menant à la neutralisation d'une enzyme de protection, l'alpha-sécrétase TACE. TACE ne peut alors plus assumer son activité de clivage sur la protéine prion cellulaire non pathologique PrPC, favorisant alors la production et l'accumulation des prions pathogènes PrPSc (Figure 2).

Le blocage pharmacologique de ROCK exerce un double effet bénéfique dans les neurones infectés par les prions: (i) il préserve les connexions et les fonctions neuronales, et (ii) il atténue l'activité PDK1, ce qui rétablit le rôle protecteur de TACE en restaurant le clivage de la PrPC, et par conséquent réduit la charge en prions pathogènes (Figure 2).

La double action de ROCK sur la connectivité des neurones et l'axe PDK1-TACE a été mis en évidence in vitro après infection d'une lignée neuronale et de cultures de neurones issus du cerveau de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses...), puis in vivo sur des modèles murins. Un traitement par deux inhibiteurs pharmacologiques distincts de ROCK permet d'atténuer les déficits moteurs (Un moteur est un dispositif transformant une énergie non-mécanique (éolienne, chimique, électrique, thermique par exemple) en une énergie mécanique ou travail.[réf. nécessaire]) et de prolonger la durée de vie (La vie est le nom donné :) des souris infectées par les prions, permettant ainsi d'identifier ROCK comme cible thérapeutique potentielle pour les maladies à prions.

« Il n'existe actuellement pas de traitement efficace pour lutter contre les maladies à prions. La découverte du rôle central de ROCK dans la progression de ces maladies neurodégénératives offrent alors de nouvelles perspectives thérapeutiques » concluent les chercheurs. A l'heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur elle-même, l'instant (l'« heure qu'il est »), y compris en sciences...) où un individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) sur 2000 dans la population britannique est porteur sain de l'agent responsable de la maladie de la « vache folle » et où un cas d'ESB est très récemment réapparu dans le cheptel bovin en Irlande, pays (Pays vient du latin pagus qui désignait une subdivision territoriale et tribale d'étendue restreinte (de l'ordre de quelques centaines de...) jusqu'alors considéré comme « pays à risque négligeable », la découverte de ces nouveaux mécanismes de neurodégénérescence dans les maladies à prions tombe à point (Graphie) nommé.

Commentez et débattez de cette actualité sur notre forum Techno-Science.net. Vous pouvez également partager cette actualité sur Facebook, Twitter et les autres réseaux sociaux.
Icone partage sur Facebook Icone partage sur Twitter Partager sur Messenger Icone partage sur Delicious Icone partage sur Myspace Flux RSS
Source: CNRS-INSB