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Posté par Adrien le Jeudi 01/10/2015 à 00:00
La désynchronisation circadienne accélère le vieillissement
Tous les animaux, humains comme rongeurs, présentent des activités biologiques périodiques et prévisibles. Une altération de ces rythmes, ou désynchronisation circadienne, est maintenant identifiée comme une condition à caractère pathogène, mais dont les mécanismes physiopathologiques restent mal connus. Des chercheurs de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) des neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des neurones et...) cellulaires et intégratives et de l'Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien (Hubert Curien (30 octobre 1924, Cornimont - 6 février 2005, Loury) est un cristallographe français, ministre de la recherche de 1984 à 1986.) révèlent que trois mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) consécutifs de perturbations des cycles jour-nuit suffisent pour induire un vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant progressivement l'aptitude d'un objet, d'une information ou...) cellulaire prématuré et un état pré-diabétique chez un rongeur diurne. Cette étude est publiée dans la revue FASEB Journal.


Figure: Représentation schématique de l'impact du jet-lag chronique sur le vieillissement d'un rongeur diurne. La désynchronisation est induite par un protocole de jet-lag chronique qui consiste en une perturbation du cycle lumière-obscurité pendant trois mois. La désynchronisation est mesurée grâce à l'enregistrement de l'activité des animaux (représentation schématique sous forme d'actogramme, où chaque barre noire représente une période d'activité). Il en résulte une diminution des télomères, signe de vieillissement cellulaire, et un état pré-diabétique caractérisé par une intolérance au glucose (représentation schématique des différences obtenues).
© Edith Grosbellet

Le travail posté ou des voyages aériens longs et fréquents, sont des conditions socio-professionnelles devenues fréquentes. Ces situations provoquent des expositions à la lumière pendant la période habituelle de repos, ainsi que des horaires de sommeil (Le sommeil est un état naturel récurrent de perte de conscience (mais sans perte de la réception sensitive) du monde extérieur,...) et de repas irréguliers. De nombreuses études épidémiologiques montrent que de telles conditions de désynchronisation circadienne favorisent l'apparition de troubles métaboliques, tels que le diabète de type 2, l'obésité et les maladies cardiovasculaires. Chez les rongeurs nocturnes, l'altération expérimentale des rythmes circadiens a été souvent associée à une adiposité augmentée, une intolérance au glucose et une diminution de la réponse immunitaire. Cette observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de...) est intrigante car ces mêmes symptômes sont typiquement observés lors du vieillissement biologique. En effet, des perturbations circadiennes à long terme ou des déficiences génétiques affectant les horloges circadiennes conduisent à une espérance de vie (La vie est le nom donné :) raccourcie des rongeurs. Ces observations suggèrent que la désynchronisation des horloges circadiennes pourrait accélérer les mécanismes de vieillissement, qui, à leur tour, participeraient à l'apparition de troubles métaboliques.

Pour tester cette hypothèse, une équipe de l'Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives a choisi d'étudier le rat (Le mot « rat » désigne en français, dans le langage vernaculaire certains mammifères rongeurs, le plus souvent du genre Rattus ou au moins de la famille...) roussard (Arvicanthis) en collaboration avec une équipe d'écologistes de l'Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien, spécialisée dans l'étude de la diversité et de l'évolution des longévités animales. Ce rongeur diurne est élevé au Chronobiotron de Strasbourg, une plateforme d'expérimentation animale spécialisée dans l'étude des rythmes biologiques. L'intérêt expérimental du rat roussard réside dans le fait que les rongeurs diurnes, actifs durant la journée comme les humains, sont de meilleurs modèles animaux que les rongeurs nocturnes habituellement utilisés pour étudier les liens entre pathologies humaines et rythmes circadiens.

Les équipes strasbourgeoises démontrent qu'un décalage-horaire chronique, (modification bihebdomadaire des cycles lumière obscurité), pendant trois mois consécutifs seulement, provoque à la fois un état pré-diabétique (intolérance au glucose) et des changements cellulaires normalement observés au cours du vieillissement biologique. Plus particulièrement, il s'agit d'un raccourcissement précoce de la longueur (La longueur d’un objet est la distance entre ses deux extrémités les plus éloignées. Lorsque l’objet est filiforme ou en forme de lacet, sa longueur est celle de...) d'une séquence spécifique de l'ADN située au niveau des télomères qui protègent les extrémités non-codantes des chromosomes et qui sont perdus progressivement avec l'âge. Autrement dit, ces résultats révèlent que la désynchronisation circadienne entraîne un vieillissement cellulaire prématuré.

Parmi les pistes mécanistiques étudiées, le raccourcissement des télomères chez les animaux désynchronisés ne semble pas attribuable à une augmentation du stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes...) oxydatif. En revanche, l'expression de Sirtuine 1 (SIRT1), une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois...) impliquée dans de nombreux processus intracellulaires et qui possède le double rôle d'interagir avec les horloges circadiennes moléculaires et de protéger les télomères, est réduite. Ainsi, chez les animaux jeunes soumis à la désynchronisation circadienne expérimentale, SIRT 1 est présente à un niveau intermédiaire entre les animaux jeunes et les animaux âgés, non-désynchronisés. La diminution de l'expression de SIRT1 fournit donc une première explication plausible du raccourcissement accéléré des télomères chez les animaux désynchronisés.

Des études complémentaires seront nécessaires pour mieux comprendre la nature exacte des mécanismes mis en jeu, mais ces travaux ouvrent maintenant la voie à une étude approfondie des acteurs cellulaires et moléculaires impliqués dans l'impact de la désynchonisation circadienne sur le vieillissement. Ils soulignent également la nécessité de développer des traitements préventifs chez les personnels sujets à des désynchronisations chroniques des rythmes circadiens.

Cette étude a bénéficié du soutien financier du CNRS et de l'Université de Strasbourg (ProjEx H2E "Contributions des modèles animaux exotiques dans la découverte de nouvelles approches thérapeutiques en physiopathologie humaine", dirigé par Christelle Roy, IPHC).

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Source: CNRS-INSB