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Posté par Adrien le Mardi 17/11/2015 à 00:00
Génétique: un "code origines" pour l'ADN
A l'origine de toute vie, il y a la duplication (ou réplication) de l'ADN, un mécanisme crucial pour la division des cellules. Des biologistes viennent de mener l'analyse la plus exhaustive à ce jour des milliers de sites (appelés origines) où démarre cette réplication du génome chez les organismes multicellulaires. Ils ont pu en distinguer trois grandes catégories, qui reflètent les capacités d'adaptation des cellules. La connaissance de ce "code origines" devrait permettre de rechercher d'éventuelles altérations dans le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...), voire déboucher sur de nouveaux outils de thérapie génique. Ces résultats, issus principalement d'une collaboration entre des biologistes moléculaires de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le...) de génétique humaine (CNRS) et des bioinformaticiens du laboratoire Technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :) avancée pour le génome et la clinique (TAGC, Inserm/Aix-Marseille Université), sont publiés le 11 novembre 2015 dans la revue Genome Research.


La réplication s'effectue dans le noyau de la cellule (à gauche) et se visualise à de multiples endroits par la présence de foyers détectables par l'incorporation de nucléotides fluorescents (points rouges). Dans chaque foyer, la réplication démarre à partir d'origines de réplication et progresse à droite et à gauche des fibres d'ADN. A droite, deux nucléotides fluorescents (vert et rouge) sont ajoutés l'un après autre et montrent la progression de la réplication.
© Slavica Stanojcik et Marcel Méchali

La vie (La vie est le nom donné :) est un éternel recommencement. Pour construire un nouvel organisme à partir de l'unique cellule issue de la fécondation, ou pour renouveler nos tissus (peau, sang…), les cellules se multiplient. Cela commence par la copie (appelée réplication) du patrimoine génétique (l'ADN contenu dans chaque chromosome), avant que la cellule ne se divise en deux copies identiques. La première étape nécessite que les deux brins d'ADN de la double hélice se déroulent et s'ouvrent à la manière d'une fermeture (Le terme fermeture renvoie à :) éclair. Puis, chaque brin est recopié, en progressant à partir de cette ouverture, afin de former deux chromosomes identiques.

Chez les organismes pluricellulaires, cette copie démarre simultanément en des milliers de sites sur chaque chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et permettent...), appelés origines de réplication (1). Ces sites dessinent une sorte de code-barres sur l'ADN, dont les caractéristiques étaient encore mal comprises.


Déchiffrement du code origines: pour démarrer sa duplication, l'ADN illustré ici par une fermeture éclair, s'ouvre en plusieurs endroits précis appelés origines de réplication. Il y en a plus de 50 000 dans l'ADN de chaque cellule. Trois types de code bien précis définissent ces endroits (bleu, orange et vert sur le dessin), qui ont pu être déchiffrés dans ces travaux. Au cours de la duplication, chaque brin de la fermeture éclair reconstitue une fermeture-éclair complète. L'ADN de chaque cellule est ainsi dupliqué et partagé dans les deux cellules filles.
© Adrien Méchali

A partir de cellules souches de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) (dont le génome est très proche du nôtre), l'équipe de Marcel Méchali (dont principalement Christelle Cayrou) à l'Institut de génétique humaine du CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).), et les bioinformaticiens Jacques van Helden et Benoit Ballester du laboratoire TAGC ont recherché les caractéristiques des origines de réplication. Ils ont croisé les approches pour déterminer à la fois leur séquence (le message (La théorie de l'information fut mise au point pour déterminer mathématiquement le taux d’information transmis dans la communication d’un message par...) héréditaire porté par l'ADN, codé dans un alphabet de quatre lettres) et les marques réversibles qui peuvent être ajoutées sur le chromosome, qualifiées d'épigénétiques.

Ils ont ainsi observé une structure particulière de l'ADN, partagée par 75 % des origines, consistant en un site riche en G (l'une des quatre lettres de l'alphabet génétique) où pourrait s'assembler la machinerie cellulaire utile à la réplication, avant que l'ADN s'ouvre sur un deuxième site situé un peu en aval.

Mais surtout, en voulant dresser un portrait-robot des origines de réplication, les chercheurs sont finalement parvenus à dégager trois grandes catégories, qui semblent s'adapter à différents besoins de la cellule. Par exemple, la classe 1 regroupe des origines qui portent peu de marques épigénétiques, assez isolées, situées dans des régions pauvres en gènes, qui sont recopiées assez tardivement lors de la réplication. La classe 3, elle, rassemble des origines situées dans des régions riches en gènes, et notamment en gènes impliqués dans le développement embryonnaire ou la différenciation des cellules.

Ce "code origines" pourrait expliquer la flexibilité d'utilisation des origines, sans doute en lien avec les capacités d'adaptation des cellules face aux conditions rencontrées. En effet, sur les 65 000 à 100 000 origines du génome humain, seul un tiers est mobilisé lors d'un cycle de réplication donné. Mais les autres sont loin d'être superflues. Une partie sert de réserve anti-stress: si des erreurs ou des cassures provoquées par des agents externes bloquent la réplication à un endroit donné, elle peut redémarrer à partir d'une autre origine de réserve. Une autre partie des origines excédentaires peut permettre une adaptation en fonction du destin cellulaire: selon les types cellulaires (neurone, globule blanc…), les chromosomes sont repliés différemment dans le noyau et les parties du chromosome accessibles ne sont pas les mêmes.

Ce travail très fondamental n'est pas sans applications potentielles. En effet, des anomalies lors de la réplication peuvent provoquer des réarrangements du génome tels que ceux rencontrés dans les cellules cancéreuses. Le déchiffrement du "code origines" va donc permettre de rechercher d'éventuelles altérations de ce code qui pourraient contribuer aux cancers. Il pourrait aussi ouvrir sur des traitements bloquant les origines dans les cellules cancéreuses, afin d'arrêter leur prolifération. Enfin, les chercheurs espèrent mettre au point (Graphie) de nouveaux outils de thérapie génique. En concevant des origines de réplication très efficaces, ils pourraient construire des vecteurs (2) de gènes capables de se comporter dans les cellules comme un mini-chromosome supplémentaire, assurant le maintien à long terme du gène-médicament, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en évitant les inconvénients des vecteurs viraux (3) utilisés à l'heure (L'heure est une unité de mesure  :) actuelle.

Notes:

(1) S'il y avait une seule origine par chromosome, la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la fonction "division par ce nombre" est la réciproque de la fonction "multiplication par ce...) d'une cellule humaine durerait un mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) (au lieu de 24 heures environ) et il faudrait 60 ans pour faire un bébé complet.
(2) En thérapie génique, un vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de multiplication par un scalaire. Un n-uplet peut constituer un exemple de vecteur, à...) est chargé de transporter un gène-médicament jusqu'à l'intérieur des cellules à soigner.
(3) Parmi ces inconvénients, on peut citer la possible réaction immunitaire contre ces vecteurs, ou encore des effets indésirables liés à l'intégration non ciblée de certains vecteurs dans le génome.


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Source: CNRS