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Posté par Adrien le Vendredi 29/01/2016 à 00:00
Le mécanisme viral de dégradation de la "gardienne du génome" dévoilé
Des chercheurs du laboratoire de biotechnologie et signalisation cellulaire et de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, ont visualisé par cristallographie aux rayons X la structure 3D d'un complexe protéique clé nécessaire à la destruction du suppresseur de tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans...) p53 par l'oncoprotéine E6 du Papillomavirus (Les papillomavirus sont un groupe de petits virus à ADN. Ils sont très répandus dans la nature.) humain. Ces résultats, publiés dans la revue Nature, apportent une base rationnelle pour le développement des thérapies pour le traitement du cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier...) du col de l'utérus (L'utérus est un organe participant aux fonctions reproductrices chez les mammifères dont la femme. C'est une poche dont l'intérieur très vascularisé, ouverte vers le col utérin...) et d'un certain nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de cancers de la tête et du cou (Le cou est la région du corps qui est située entre la tête et le reste du corps (torse ou tronc).).


A gauche: illustration schématique du ciblage du suppresseur de tumeur p53 par l'oncoprotéine E6.
A droite: représentation de la structure cristallographique du complexe HPV16 E6 / E6AP / p53.
© Katia Zanier

p53 est une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) suppresseur de tumeur qui est souvent nommée "gardienne du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains...)" en raison de son rôle clé dans la prévention (La prévention est une attitude et/ou l'ensemble de mesures à prendre pour éviter qu'une situation (sociale, environnementale, économique..) ne se...) du cancer. Plus de 50% des cancers humains contiennent des mutations dans le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut...) de p53, qui se traduisent en des protéines p53 défectueuses. De plus, certains virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la forme...) oncogènes, tels que les Papillomavirus, les Polyoma virus et l'Adénovirus, ont développé une capacité à inactiver p53. En particulier, dans les Papillomavirus humains (HPV) à "haut risque", responsables des cancer du col de l'utérus et d'un nombre croissant de cancers de la tête et du cou, p53 est détruit par l'oncoprotéine virale E6, via un processus de "dégradation" cellulaire hautement régulé. Dans la première étape de ce processus, E6 capture (Une capture, dans le domaine de l'astronautique, est un processus par lequel un objet céleste, qui passe au voisinage d'un astre, est retenu dans la gravisphère de ce...) une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les réactions chimiques du...) cellulaire appelée E6AP. Le complexe E6/E6AP, qui en résulte, recrute alors la protéine p53. Enfin, l'enzyme E6AP attache sur p53 un marqueur moléculaire, nommé ubiquitine, qui va provoquer la destruction de p53 par la machinerie cellulaire de dégradation des protéines.

Des chercheurs au laboratoire de Biotechnologie (L’OCDE définit les biotechnologies comme "l’application de la science et de la technologie aux organismes vivants à d’autres matériaux vivants ou non vivants, pour la production de...) et Signalisation Cellulaire, en collaboration avec le département de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des...) Structurale Intégrée de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical...) de Génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, ont visualisé à l'échelle atomique la première étape du processus de dégradation de p53. En utilisant la cristallographie aux rayons-X, ils ont résolu la structure 3D d'un complexe constitué de la protéine E6 de l'HPV16 (la souche oncogénique HPV la plus répandue), d'un petit fragment peptidique issu de E6AP et de la région centrale, ou domaine "core", de la protéine p53. Cette structure montre comment le petit fragment de E6AP conduit la protéine E6 à adopter une forme particulière qui ainsi devient compétente pour l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) avec p53. En effet, la liaison à E6AP modifie la conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement de la même façon, mais dans lesquelles l'arrangement...) globale de E6 en générant sur la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière...) de E6 une "poche" pouvant accueillir p53.

Découvertes au début des années 1990, la capture et la dégradation de p53 par E6 constituent une activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) centrale des HPV à haut risque, absolument nécessaire pour leur oncogénicité. Les chercheurs du laboratoire BSC et de l'IGBMC décrivent pour la première fois le processus de ciblage de p53 par E6 à l'échelle atomique. Ces résultats apportent une base rationnelle pour la conception de stratégies thérapeutiques pour l'inhibition de la dégradation de p53.

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Source: CNRS-INSB