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Posté par Adrien le Dimanche 28/02/2016 à 00:00
La puberté arrive... Evitons de se faire de la bile !
Des troubles de la croissance et une puberté retardée sont observés dans les cas de cholestase intrahépatique familiale progressive. Dans ce contexte, les taux d'acides biliaires sont fortement augmentés. L'équipe de David Volle au laboratoire Génétique, reproduction et développement, identifie le récepteur des acides biliaires FXR?, ou Farnesoid-X-Receptor alpha, comme un acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à la télévision, à la radio, ou même dans des spectacles de rue. En...) majeur de la régulation de la mise en place de la fonction de reproduction masculine. L'activation (Activation peut faire référence à :) de FXRa altère la physiologie du testicule (Le testicule (testes) est la gonade mâle des animaux. Il a une double fonction, plus ou moins exprimée selon les périodes de la vie :) pendant la puberté, notamment dans le contrôle de la synthèse de la testostérone et la production des gamètes. Cette étude est publiée dans la revue Oncotarget.


Figure: Au niveau du testicule, les acides biliaires, via FXRa, répriment la synthèse de testostérone par divers mécanismes. Ainsi, la signalisation des acides biliaires perturbe la physiologie testiculaire en inhibant l'action du régulateur principal qu'est l'axe hypothalamo-hypophysaire. Dans ce contexte, Fxr? altère la maturation sexuelle masculine, la production de gamètes et ainsi la fertilité des mâles.
© David H. Volle

La puberté est un événement clé pour la mise en place des fonctions reproductrices masculines. Elle dépend de l'augmentation du taux de l'hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs spécifiques.) sexuelle masculine, la testostérone, produite par les testicules, sous le contrôle de l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Au final, cela conduit à la maturation des caractères sexuels secondaires, à la mise en place et au maintien de la spermatogenèse et ainsi de la fertilité.

L'équipe de David Volle démontre que les souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme...) nourries avec un régime supplémenté en acides biliaires au cours de la maturation sexuelle présentent une incidence accrue de stérilité masculine atteignant un taux de 60% chez les mâles exposés. De plus, les mâles capables de se reproduire génèrent moins de descendants. Les chercheurs ont pu identifier les mécanismes d'action des acides biliaires au niveau du testicule, l'organe (Un organe est un ensemble de tissus concourant à la réalisation d'une fonction physiologique. Certains organes assurent simultanément plusieurs...) responsable de la production des spermatozoïdes. L'exposition au régime supplémenté en acides biliaires entraine un défaut de la différenciation des cellules germinales par une augmentation du processus de mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles). Chez...) cellulaire et ainsi une diminution du nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de spermatozoïdes produits. Cela résulte de l'action des acides biliaires spécifiquement sur les cellules de Leydig, cellules endocrines testiculaires responsables de la synthèse de testostérone.

En effet, celle-ci est impliquée dans la mise en place et le maintien de la spermatogenèse en assurant la différenciation et la survie des cellules germinales. Ainsi, au niveau moléculaire, les acides biliaires en activant leur récepteur nucléaire FXRa répriment-ils la synthèse des stéroïdes testiculaires via l'induction de l'expression des gènes codant les récepteurs nucléaires SHP (Small heterodimer partner) et Dax-1 (Dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene-1), deux répresseurs de la stéroïdogenèse. Ceci assure un contrôle intra-testiculaire de la synthèse des hormones mâles.Cependant, il est bien établi que la physiologie testiculaire est sous le contrôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire, le régulateur majeur du système endocrinien. L'hypophyse sécrète l'hormone lutéinisante (LH) qui, par la stimulation (Une stimulation est un événement physique ou chimique qui active une ou plusieurs cellules réceptrices de l'organisme. La cellule traduit la stimulation par un potentiel d'action, qui est transmis par les nerfs vers les organes...) de son récepteur LHCGR au niveau des cellules de Leydig, induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) la production de testostérone.

Les résultats de cette étude démontrent que la signalisation acides biliaires-FXR? réprime l'expression du gène codant le LHCGR et ainsi diminue la sensibilité des cellules de Leydig à l'axe hypothalamo-hypophysaire. Cette régulation joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle central dans les effets des acides biliaires sur la physiologie testiculaire au cours de la maturation sexuelle. Cette régulation serait spécifique puisqu'elle n'est pas retrouvée chez les souris adultes. Cela souligne l'importance de cette période du développement sur la santé future de l'individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) adulte. Ceci est cohérent avec le fait que la puberté ait déjà été définie par les travaux analysant l'impact des perturbateurs endocriniens comme une période de vulnérabilité majeure pour la fonction de reproduction masculine.

Au final, ces résultats renforcent les liens entre FXR? et le métabolisme des stéroïdes. Ceci est d'autant plus important que l'homéostasie endocrinienne est un processus physiologique essentiel, dont l'altération conduit à diverses pathologies (stérilité, obésité, diabètes). FXR? devient ainsi un acteur important de la régulation de la physiologie du testicule pendant la puberté, notamment dans le contrôle de la gamétogenèse. L'étude des acides biliaires prend donc toute son importance dans les cas d'hypogonadisme primaire observé après des troubles hépatiques pubertaires. Ces travaux ouvrent des pistes originales de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique...) concernant la mise en évidence de nouveaux marqueurs pronostiques et/ou diagnostiques des troubles de la fertilité masculine, notamment au regard de leur incidence croissante au cours des dernières décennies.

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Source: CNRS-INSB