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Posté par Adrien le Mercredi 16/03/2016 à 00:00
Topologie et recombinaison: un lien évolutif et moléculaire
La formation programmée de nombreuses cassures de l'ADN lors de la méiose est un phénomène particulièrement étonnant dont la compréhension moléculaire et évolutive est d'une importance majeure en biologie. L'équipe de Bernard de Massy à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute...) de génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) humaine à Montpellier, en collaboration avec Henri-Marc Bourbon au Centre de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de...) du développement à Toulouse, révèle qu'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on...) essentielle pour la formation de ces cassures est homologue à une sous-unité de topoisomérase. Ceci démontre que les protéines qui catalysent les cassures de l'ADN en méiose ont une activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) biochimique en partie similaire à celle des topoisomérases et met en évidence l'évolution d'un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un...) moléculaire qui semble s'être différencié avec l'émergence de la reproduction (La Reproduction. Eléments pour une théorie du système d'enseignement est un ouvrage de sociologie co-écrit par Pierre Bourdieu et Jean-Claude...) sexuée. Cette étude est publiée dans la revue Science.

Chez tous les organismes à reproduction sexuée, des cellules reproductrices haploïdes sont générées à partir de cellules diploïdes lors d'une étape de division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la...) spécialisée appelée méiose. Lors des premières étapes de la méiose, la recombinaison homologue permet des échanges entre chromosomes parentaux. La recombinaison en méiose a des conséquences biologiques majeures puisque d'une part son absence conduit à la stérilité et que d'autre part elle augmente la diversité à chaque génération et est ainsi un moteur (Un moteur (du latin mōtor : « celui qui remue ») est un dispositif qui déplace de la matière en apportant de la puissance. Il effectue ce travail à partir d'une...) de l'évolution.


Figure: A. Schéma de la réaction de coupure et religation de la topoisomérase TopoVI: La sous-unité A (TopoVIA) possède l'activité catalytique de coupure de l'ADN (double hélice G) qui requiert aussi la sous-unité B (TopoVIB). TopoVIB possède un domaine de fixation de l'ATP (rose) et un domaine d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) avec la sous-unité A (vert). Les interactions entre les sous-unités B et la fixation et l'hydrolyse de l'ATP permettent la coupure et le passage de la double hélice T à travers la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) G coupée. B. Formation de coupure de l'ADN en méiose: SPO11, orthologue de TopoVIA, possède l'activité catalytique de coupure de l'ADN. Cette coupure requiert la sous unité TOPOVIBL qui interagit avec SPO11. Il est possible, mais non démontré, que TOPOVIBL fixe l'ATP et/ou dimèrise. L'ADN coupé (Un coupé est une voiture fermée, à deux portes (parfois trois avec hayon ou quatre comme l'ont fait certains constructeurs américains) et possédant...) est réparé par la recombinaison homologue mais pourrait dans certains contextes se recoller.
© Thomas Robert

Réaliser des échanges entre chromosomes nécessite de couper et recoller les brins de la double hélice d'ADN. Ces réactions sont effectuées en plusieurs étapes qui ont été en partie décrites au niveau moléculaire chez des organismes modèles et de nombreux travaux de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) actuels visent à identifier les protéines qui réalisent ces échanges.

Une observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et...) remarquable, datant de plus de 15 ans, a permis de démontrer qu'une protéine directement impliquée dans les coupures de l'ADN en méiose, Spo11, est phylogénétiquement reliée à des enzymes de la famille des topoisomérases appelées TopoVIA. Ces enzymes, d'abord identifiées chez les archaebactéries qui n'ont pas de cycle de reproduction sexuée, ont pour fonction de couper et recoller l'ADN et ainsi d'en réguler la topologie (La topologie est une branche des mathématiques concernant l'étude des déformations spatiales par des transformations continues (sans arrachages ni recollement des structures).) . Ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) sont fascinantes puisqu'elles suggèrent une évolution moléculaire qui aurait conduit à la modification d'une activité enzymatique impliquée dans le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de la topologie de l'ADN pour promouvoir des échanges entre chromosomes. Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de l'analyse...), une question centrale a été de comprendre cette évolution et en particulier de déterminer si la protéine Spo11 agit en interaction avec une autre sous-unité, à l'instar de ce qui est décrit dans la famille des TopoVI où TopoVIA interagit avec TopoVIB. Malgré de multiples tentatives, ces recherches n'avaient pas abouti jusqu'à récemment. Grâce à un crible génétique, l'équipe de Mathilde Grelon à l'Institut Jean-Pierre Bourgin (INRA-AgroParisTech) a identifié un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également...) d'Arabidopsis thaliana dont la mutation conduit à l'absence de coupure de l'ADN en méiose, au même titre qu'un mutant dans le gène Spo11 .

A partir de la séquence de ce gène, l'équipe de Bernard de Massy, en collaboration avec Henri-Marc Bourbon, a recherché des orthologues dans d'autres espèces et abouti à deux conclusions majeures: cette protéine est conservée chez de nombreuses espèces au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en particulier celle des mammifères qui englobe...) des opisthokonta (Les opisthochontes constituent un groupe d'eucaryotes regroupant des organismes apparemment très divers. Le rapprochement de ces taxons (dont les eumycètes, ou champignons, et les métazoaires, ou animaux) est assez récent. Il...) (animaux et champignons), et elle est homologue à la sous-unité de topoisomérases d'archaebactéries TopoVIB. Les chercheurs, ayant ainsi potentiellement découvert la deuxième sous-unité de Spo11, ont proposé de l'appeler TOPOVIB-Like (TOPOVIBL). La particularité de cette similarité entre TOPOVIB-Like et TopoVIB est qu'elle repose sur une très faible conservation au niveau de la séquence primaire en acides aminés (11% d'identité), ce qui explique qu'elle était restée non détectée jusqu'à ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel. Son début (par rapport...). En revanche, les chercheurs ont pu mettre en évidence une forte conservation au niveau de la structure secondaire et tertiaire.

Afin de valider la fonction de cette nouvelle famille de protéines, TOPOVIB-Like, les chercheurs ont développé une étude moléculaire et fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui...) de la protéine murine qui avait pour but de vérifier son interaction avec SPO11 et son rôle dans la formation des cassures de l'ADN en méiose. Ils ont démontré que TOPOVIBL interagissait et formait un complexe avec SPO11 puis ils ont introduit une mutation pour invalider le gène murin (Top6bl) par une délétion générée par CrispR/Cas9. Chez les souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi...) homozygotes Top6bl-/Top6bl-, les analyses de spermatocytes et d'ovocytes montrent l'absence de cassure (En minéralogie, la cassure désigne l'aspect de la surface d'un minéral qui, après avoir été soumis à une contrainte, se brise en...) de l'ADN en méiose de manière similaire à ce qui est observé chez un mutant dans le gène Spo11. La méiose et donc la formation de cellules reproductrices mâles et femelles sont altérées, les mâles ne produisent aucun spermatozoïde, et les souris sont stériles.

Au niveau évolutif, il apparait que c'est l'ensemble d'un complexe protéique de type topoisomérase qui a été modifié, ce qui a conduit à l'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un bien.) d'une activité spécifique lors de la méiose. Au niveau moléculaire, la présence de cette deuxième sous-unité suscite immédiatement une question: la formation des cassures de l'ADN en méiose est-elle réversible comme elle l'est dans le cas des cassures induites par les topoisomérases ? Cette question est conceptuellement liée à celle de la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de l'induction des cassures de l'ADN en méiose: comment contrôler une machinerie enzymatique qui induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur)...) la formation de plusieurs centaines de cassures de l'ADN dans le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par des molécules d'ARN). Il...) et qui doivent être réparées sans erreur? Des analyses plus approfondies sur les protéines TOPOVIB-Like, leurs structures et leur diversité, devraient permettre d'identifier ces mécanismes de régulation aujourd'hui inconnus.

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Source: CNRS-INSB