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Posté par Isabelle le Jeudi 16/06/2016 à 12:00
Thérapie génique: réguler l'expression d'un gène grâce à un régime alimentaire particulier

© INRA
Des recherches fondamentales dans le domaine de la nutrition ont permis de mettre au point, chez l'animal, un système de régulation de l'expression d'un gène grâce à un régime alimentaire particulier qui ouvre des applications thérapeutiques originales. Développé par une équipe de l'Unité de nutrition (La nutrition (du latin nutrire : nourrir) désigne les processus par lesquels un être vivant transforme des aliments pour assurer son fonctionnement. La nutrition est également une science...) humaine (Inra, Université d'Auvergne), en collaboration avec des chercheurs de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) du Cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité volontaire, et...) et de la Moelle épinière (CNRS, Inserm, AP-HP, UPMC), cet outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la simplification des actions entreprises, par une plus...) permet de contrôler l'expression d'une protéine thérapeutique et de la diffuser localement de manière intermittente en fonction des besoins. Ces résultats viennent d'être publiés dans la revue Nature Biotechnology.

La thérapie génique consiste en l’apport d’un gène au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un...) des cellules pour soigner ou prévenir des maladies. Ce gène peut alors remplacer un gène défectueux dans le cas d’une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) génétique ou permettre de fabriquer et diffuser localement un facteur thérapeutique. Une des limites importantes dans l’utilisation de la thérapie génique est l’absence de contrôle de la régulation du transgène (le gène introduit dans l’organisme). Les seuls systèmes inductibles chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses...) nécessitent l’expression de protéines régulatrices exogènes (récepteurs) ainsi que des molécules chimiques inductrices (doxycycline, ecdysone, rapamycine…). Or, les effets secondaires potentiels de ces systèmes empêchent leur utilisation en médecine humaine.

L’équipe « gènes-nutriments » de l’Unité de nutrition humaine (Inra, Université d’Auvergne) en collaboration avec l’équipe « Biotechnologie (L’OCDE définit les biotechnologies comme "l’application de la science et de la technologie aux organismes vivants à d’autres matériaux vivants ou non vivants, pour la...) et Biothérapie » de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CNRS, Inserm, UPMC) a mis au point (Graphie) un système dans lequel la régulation d’un gène est contrôlée via un régime alimentaire particulier, dans lequel l’un des acides aminés indispensables (AAI) est absent.

Chez les mammifères, les AAIs ne sont pas synthétisés par l’organisme et doivent donc être apportés par l’alimentation. En cas de manque, l’organisme doit impérativement s’adapter au déficit en AAI. Pour cela, il active une voie de signalisation spécifique qui entraîne la régulation de la production de certaines protéines impliquées dans l’homéostasie des acides aminés. Les chercheurs ont donc utilisé les propriétés de cette voie de signalisation pour mettre au point un système de régulation constitué d’un promoteur (région ADN permettant la transcription et donc l’expression d’un gène) et d’un inducteur (L'inducteur est une organe électrotechnique, généralement un électroaimant, ayant comme fonction d'induire un champ électromagnétique dans un...) (1). Dans ce système, les scientifiques sont capables de contrôler l’activation (Activation peut faire référence à :) du promoteur grâce à l’ingestion d’un régime carencé en un AAI (2).

Dans un premier temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), les chercheurs ont testé l’induction d’un gène « rapporteur (Un rapporteur (ou rapporteur d'angle) est un outil utilisé en géométrie pour mesurer des angles et pour construire des figures. Les rapporteurs utilisés par les élèves sont la...) » (test) chez la souris. La construction a été transféré à différents tissus: foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...), pancréas ou dans une région particulière du cerveau, l’hippocampe. Ils ont alors constaté qu’un repas dépourvu d’un AAI induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la...) très rapidement l’expression du transgène. Dans un second temps, ils ont évalué l’efficacité d’un gène thérapeutique contre des cancers: TRAIL (Voir également la page d'homonymie Trail). L’expression de ce gène entraîne la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort...) des cellules tumorales. Cependant, cette expression doit être très localisée sur le site de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.) et très finement régulée car elle est potentiellement toxique pour les cellules humaines normales en cas d’administration forte et prolongée. Les chercheurs ont ainsi montré la possibilité d’une régulation intermittente et contrôlée de l’expression de TRAIL et son effet sur l’inhibition de la prolifération tumorale.

La découverte d’un moyen simple, fiable et sans risque pour réguler l’expression des gènes constitue une avancée essentielle dans le domaine de la thérapie génique et ses multiples champs d’applications. En effet, l’expression du gène-médicament nécessite souvent une régulation fine et un dosage (En chimie analytique, le dosage est l'action qui consiste à déterminer la quantité d'une substance précise (l'analyte) présente dans...).


© INRA

Notes:
(1) Le promoteur est entre autre constitué d’éléments de réponse aux acides aminés et l’inducteur est le régime carencé en acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) aminé.
(2) Un tel régime doit être administré après un jeûne de courte durée et doit être apporté sous forme d’un «cocktail» d’acides aminés libres ou d’un repas complet dans lequel les protéines sont remplacées par un mélange d’acides aminés libres.


Pour plus d'information voir:
Regulating the expression of therapeutic transgenes by controlled intake of dietary essential amino acids. Cédric Chaveroux, Alain Bruhat, Valérie Carraro, Céline Jousse, Julien Averous, Anne-Catherine Maurin, Laurent Parry, Florent Mesclon, Yuki Muranishi, Pierre Cordelier, Aline Meulle, Patrick Baril, Anh Do Thi, Philippe Ravassard, Jacques Mallet & Pierre Fafournoux. Nature Biotechnology, 6 juin 2016. doi:10.1038/nbt.3582

Contact scientifique:
Pierre Fafournoux, directeur de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) CNRS - Unité de Nutrition Humaine (Inra, Université d’Auvergne)

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Source: INRA