Une horloge de susceptibilité cancéreuse dans les cellules souches neurales

Publié par Adrien le 30/06/2016 à 00:00
Source: CNRS-INSB
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L'équipe de Cédric Maurange à l'Institut de biologie du développement de Marseille démontre qu'une horloge moléculaire, active dans les cellules souches neurales au cours du développement de la drosophile, détermine quelles cellules filles pourraient donner naissance à des tumeurs cancéreuses en cas de dédifférenciation. Les chercheurs identifient un réseau (Un réseau informatique est un ensemble d'équipements reliés entre eux pour échanger des...) de gènes dont la perturbation pendant le développement confère des propriétés prolifératives illimitées. Ces travaux publiés dans la revue eLife, ouvrent la voie à une compréhension des mécanismes de l'agressivité (L'agressivité est une modalité du comportement des êtres vivants et...) des tumeurs cérébrales pédiatriques précoces.


Figure 1: Images de microscopie confocale représentant deux cerveaux de drosophile (La drosophile (du grec drosos : la rosée et philos : qui aime) est un insecte...) adulte. Les noyaux des cellules sont marqués en gris, et les cellules tumorales en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait...).
©Cédric Maurange, Sophie Foppolo

Lorsque le cerveau des mouches drosophile se fabrique, les cellules souches neurales se divisent plusieurs fois pour s'auto-renouveler et produire d'autres cellules connues sous le terme de progéniteurs, qui se différencient rapidement en neurones. Plusieurs types de neurones se forment pendant les différents stades du développement du cerveau. Ceci est dû à une "horloge moléculaire" interne (En France, ce nom désigne un médecin, un pharmacien ou un chirurgien-dentiste, à la...) aux cellules souches neurales, qui consiste en la production séquentielle de protéines appelées facteurs de transcription temporels. Chaque facteur de transcription est hérité par un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) différent de progéniteurs et modifie l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de certains gènes cibles pour déterminer le type de neurone (Un neurone, ou cellule nerveuse, est une cellule excitable constituant l'unité fonctionnelle...) produit.


Figure 2: Une sous-population de cellules souches neurales (gris) au sein des tumeurs maintient de manière aberrante l'expression des gènes de croissance typiques du développement précoce (Chinmo en rouge et Imp en bleu). Le maintien aberrant de l'expression de ces gènes propage la croissance illimitée de la tumeur.
©Cédric Maurange, Karine Narbonne-Reveau

L'équipe de Cédric Maurange avait déjà montré que l'horloge moléculaire détermine l'identité neuronale mais également éteint, au cours du temps, divers gènes utilisés initialement pour promouvoir la croissance et la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par...) des cellules souches neurales. L'extinction (D'une manière générale, le mot extinction désigne une action consistant à éteindre quelque...) de ces gènes vers la fin du développement permet normalement d'assurer l'arrêt des divisions des cellules souches neurales une fois qu'elles ont produit leur répertoire de neurones. Par ailleurs, l'équipe a découvert que l'extinction de ces gènes par l'horloge moléculaire délimite une fenêtre (En architecture et construction, une fenêtre est une baie, une ouverture dans un mur ou un pan...) de temps pendant laquelle les cellules souches neurales produisent des progéniteurs qui sont susceptibles de générer des tumeurs cancéreuses en cas de dédifférenciation. En effet, certaines mutations génétiques peuvent empêcher les progéniteurs de se différencier en neurones et les amener à revenir à un état de cellules souches, ce qui leur permet de proliférer anarchiquement et de former des tumeurs de cellules souches. Ainsi, si des mutations viennent induire la dédifférenciation des progéniteurs tôt pendant le développement du cerveau, tandis que les gènes éteints normalement par l'horloge moléculaire sont encore actifs, ceux ci ne peuvent plus alors être éteints. Par conséquent, le maintien aberrant de l'expression de ces gènes, typiques du développement précoce, est suffisant pour entraîner une prolifération illimitée et la croissance tumorale. En revanche, si les mutations apparaissent plus tard pendant le développement, lorsque les gènes favorisant la croissance ont déjà été éteints, la dédifférenciation des progéniteurs ne conduit pas à des tumeurs cancéreuses.

Par conséquent, ces travaux expliquent pourquoi les progéniteurs qui sont générés tôt pendant la formation du cerveau sont plus enclins, et nécessitent moins de mutations pour devenir cancéreux, que ceux qui sont produits plus tard. La plupart des gènes impliqués dans ce processus sont conservés chez l'Homme. Il reste donc à démontrer si des mécanismes similaires pourraient gouverner le degré (Le mot degré a plusieurs significations, il est notamment employé dans les domaines...) d'agressivité des tumeurs cérébrales qui touchent les enfants et qui commencent à se former parfois même avant qu'ils soient nés. Ces tumeurs se développent souvent beaucoup plus rapidement que les tumeurs présentes chez les adultes, et nécessitent moins de mutations génétiques pour devenir dangereuses et invasives.
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