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Posté par Adrien le Mercredi 26/10/2016 à 00:00
Comment un suppresseur de tumeur peut favoriser la progression tumorale
L'équipe de Pierre Roux au Centre de recherche en biologie cellulaire de Montpellier, en collaboration avec l'équipe de Jean-Christophe Bourdon à l'université de Dundee (G-B), démontre que le gène p53, considéré comme l'archétype du suppresseur de tumeurs, génère des formes protéiques promotrices de l'invasion cancéreuse, s'opposant ainsi à la fonction suppresseur de tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.) de sa forme canonique. Ces travaux qui ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine du diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers,...) et de la lutte contre le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...), sont publiés dans la revue eLife.


Figure: Expression de l'isoforme ?133p53ß dans des cellules de cancer du colon HCT116. L'isoforme est fusionnée à la protéine fluorescente GFP afin de visualiser (en vert) les cellules qui l'expriment. Ces cellules, normalement épithéliales et cohésives entre elles, perdent leur adhérence ainsi que la liaison avec les autres cellules, acquièrent une morphologie arrondie et deviennent individuelles. Ces changements signent la conversion de la cellule vers un état dit "amoeboïde", connu pour être particulièrement invasif. Ici est exprimée une forme de ?133p53ß dite sauvage, démontrant que même sans mutations, l'isoforme de p53 confère un phénotype cancéreux très agressif.
© Pierre Roux

Les L'instabilité génomique apparait comme une caractéristique essentielle du développement des cancers. La transformation maligne peut provenir de mutations ou de réarrangements chromosomiques qui affectent des gènes spécifiques, soit en les activant comme pour les oncogènes promoteurs de cancers, soit en les inactivant comme pour les suppresseurs de tumeurs. C'est le cas du suppresseur de tumeurs p53 qui a fait l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois...) depuis sa découverte d'une attention particulière. Il est en effet le gène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines. Ces mutations altèrent son rôle naturel de "gardien du génome" qui assure en temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) normal l'intégrité du génome. Pourtant peu d'essais cliniques ont réussi à relier ces mutations et leur expression à la progression du cancer, empêchant d'utiliser p53 comme biomarqueur de la progression tumorale. De plus, malgré l'immense prévalence de ses mutations dans les cancers humains et son rôle essentiel de régulateur d'importantes fonctions cellulaires, l'utilisation de p53 comme cible thérapeutique reste infructueuse et controversée.

Partant de l'hypothèse que cela serait dû à la génération naturelle de multiples formes (ou variantes) d'une même protéine suite à l'épissage alternatif du gène - un processus post-transcriptionnel intervenant avant la traduction de l'ARN messager en protéine - l'équipe de Pierre Roux a montré qu'une isoforme de p53, ?133p53ß, régule l'invasion cancéreuse quel que soit le statut du gène p53, muté ou sauvage. Les travaux de l'équipe montrent que cette isoforme favorise la transition épithélio-mésenchymateuse qui prélude à la formation de métastases. L'équipe a aussi validé cette isoforme comme biomarqueur pronostique de l'évolution métastatique d'un cancer primaire du sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en...) par la mise au point (Graphie) d'un test robuste et reproductible, basé sur l'analyse de l'ARN de l'isoforme. Utilisé sur des échantillons de tumeurs précoces nouvellement diagnostiquées, ce test améliorera les prises de décisions thérapeutiques.

Ces résultats établissent que le processus de tumorisation n'est pas exclusivement déterminé par la protéine canonique p53, qu'elle soit mutée ou non, mais par un complexe modulaire des isoformes de p53, capable de reprogrammer des cellules épithéliales en cellules pro-métastatiques. Ceci apporte un éclairage sur deux énigmes de la protéine p53: comment un p53 non muté peut provoquer l'invasion cancéreuse et réciproquement pourquoi les mutations de p53 ne sont-elles pas systématiquement associées à la progression tumorale.

Ce modèle ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine de la lutte contre le cancer qui se doit de considérer non seulement le statut mutationnel des gènes, mais également de façon tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) aussi importante l'existence de leurs isoformes.

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Source: CNRS-INSB
 
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