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Posté par Adrien le Mercredi 30/11/2016 à 00:00
La validité biologique de nombreuses cibles de microARN remise en question
L'équipe d'Hervé Seitz à l'Institut de génétique humaine, met en évidence les sources des nombreux faux positifs produits par les méthodes expérimentales et informatiques couramment utilisées pour identifier les cibles de microARN. La plupart des cibles connues seraient en réalité trop peu réprimées par les microARN pour que cette régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) ait de réelles conséquences phénotypiques. Cette étude qui remet en cause les conclusions de nombreux travaux, a été publiée le 15 novembre 2016 dans la revue Genome Research.


Figure: À l'échelle microscopique, on peut mettre en évidence une répression par les microARN pour des milliers de cibles. Mais les résultats de cette étude suggèrent que la plupart de ces événements moléculaires sont sans conséquence à l'échelle macroscopique (leurs effets sont atténués par les mécanismes d'homéostasie): seuls les gènes dont l'activité est la plus sensible au niveau d'expression peuvent être fonctionnellement ciblés.
© Hervé Seitz

Depuis la découverte de leur diversité il y a une quinzaine d'années, les microARN ont attiré une grande attention de la part de la communauté scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes scientifiques.). Ces petits ARN régulent l'expression de gènes spécifiques, reconnus par complémentarité de séquence, le microARN s'appariant à un ARN messager cible dont il guide la répression. La reconnaissance de la cible est très tolérante vis-à-vis des imperfections de complémentarité entre les deux ARN, si bien que chaque microARN peut généralement se fixer à plusieurs centaines d'ARN messagers différents. C'est ainsi que les microARN ont acquis la réputation d'être de véritables "chefs d'orchestre" du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le...), contrôlant directement plus de la moitié des gènes codants chez les Mammifères. On les soupçonne donc d'être impliqués dans tous les processus biologiques, en conditions saines ou pathologiques.

Deux outils principaux sont utilisés pour identifier les cibles de microARN: - la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie...) moléculaire, avec par exemple des expériences d'immuno-précipitation suivies de séquençage (En biochimie, le séquençage consiste à déterminer l'ordre linéaire des composants d'une macromolécule (les acides...) à haut débit (Le terme de haut débit (ou large bande par traduction littérale de l'expression anglosaxonne broadband) fait référence à des capacités d'accès à internet...) pour identifier les ARN messagers interagissant avec les microARN dans un échantillon (De manière générale, un échantillon est une petite quantité d'une matière, d'information, ou d'une solution. Le mot est utilisé dans différents domaines :) biologique donné; - la bio-informatique (On regroupe sous le terme de bioinformatique un champ de recherche multi-disciplinaire où travaillent de concert biologistes, informaticiens, mathématiciens et physiciens, dans le but de résoudre un...) pour rechercher les sites de complémentarité avec les microARN qui ont été conservés au cours de l'évolution.

Les méthodes de biologie moléculaire ont l'avantage de ne pas faire appel à de nombreux présupposés théoriques, mais elles ont l'inconvénient de détecter toutes sortes d'interactions entre microARN et ARN messagers, y compris celles qui seraient sans conséquence macroscopique. En effet, les microARN répriment très peu leurs cibles (moins d'un facteur 2 en général). Or l'activité biologique de la plupart des gènes est robuste vis-à-vis d'aussi faibles fluctuations d'expression. Les mécanismes d'homéostasie, qui tendent à atténuer les variations de nombreux paramètres biologiques, annulent les conséquences macroscopiques des événements moléculaires d'intensité trop faible.

La bio-informatique est justement censée résoudre simplement ce problème: on considère qu'un élément génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus limitée à celle d'un seul gène. ...) donné sera conservé au cours de l'évolution seulement s'il joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle bénéfique à l'échelle de l'organisme. Dans le cas contraire, il devrait accumuler des mutations au même rythme que les éléments non-fonctionnels du génome. Grâce à la multiplication (La multiplication est l'une des quatre opérations de l'arithmétique élémentaire avec l'addition, la soustraction et la division .) des séquençages de génomes entiers, il est devenu facile d'identifier les éléments génomiques phylogénétiquement conservés. On dispose maintenant d'alignements des séquences de génomes de nombreuses espèces, qui facilitent la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) des sites de fixation de microARN conservés au cours de l'évolution.

Les chercheurs utilisent donc généralement une combinaison (Une combinaison peut être :) de ces deux types d'outils pour identifier des interactions observables expérimentalement, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en s'assurant qu'elles jouent bien un rôle biologique en raison de leur conservation au cours de l'évolution.

Dans cette étude, l'équipe d'Hervé Seitz a identifié des sources de faux positifs inattendues dans les méthodes bio-informatiques.

D'une part, l'étude d'un microARN spécifique des neutrophiles (des cellules immunitaires), a confirmé pour la plupart des cibles prédites informatiquement un effet répresseur du microARN plus faible que la variation d'expression de ce gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou...) entre individus sains de souche sauvage, et qui ne présentent pas de phénotype particulier. Ces fluctuations inter-individus ne sont donc pas suffisantes pour provoquer un phénotype macroscopique. Or pour la plupart des cibles prédites pour ce microARN, l'effet du microARN est encore plus faible que ces fluctuations.

D'autre part, les chercheurs ont démontré l'existence de deux problèmes conceptuels, à l'origine de faux positifs dans les prédictions informatiques.

Certains ARN messagers sont tellement abondants qu'ils peuvent séquestrer une grande proportion de la population d'un microARN donné. Ils peuvent donc moduler sa disponibilité (La disponibilité d'un équipement ou d'un système est une mesure de performance qu'on obtient en divisant la durée durant laquelle...) pour les autres cibles. En d'autres termes, ces ARN messagers se comporteraient en régulateurs du régulateur. Il s'agirait donc d'une nouvelle fonction potentielle pour les sites d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) avec les microARN, susceptible d'être conservée au cours de l'évolution. Il est donc probable que certains sites de fixation de microARN soient conservés en raison de cette fonction de modulation des microARN, et non en raison de la répression de l'ARN messager par le microARN.

Par ailleurs, certaines régions du génome sont conservées pour des raisons indépendantes des microARN. Elles peuvent être par exemple des sites de fixation de protéines, et cette interaction serait bénéfique, donc conservée. Par hasard (Dans le langage ordinaire, le mot hasard est utilisé pour exprimer un manque efficient, sinon de causes, au moins d'une reconnaissance de cause à effet d'un événement.), ces régions peuvent être complémentaires de la séquence de microARN, ce qui n'est pas complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant à l'utilisateur de limiter la quantité...) inattendu, étant donnée (Dans les technologies de l'information, une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction, d'un événement, etc.) la grande diversité des microARN répertoriés. Les programmes de prédiction de cibles de microARN, en repérant de tels sites conservés complémentaires des microARN, attribueraient la conservation phylogénétique à une hypothétique fonction de l'interaction entre l'ARN messager et le microARN - à tort, puisque la conservation serait due à un autre facteur. Les auteurs ont pu estimer la fréquence (En physique, la fréquence désigne en général la mesure du nombre de fois qu'un phénomène périodique se reproduit par unité de...) de ce type d'erreurs en dénombrant les sites de fixation aux microARN qui sont plus conservés que le microARN lui-même (par exemple, un microARN spécifique des Mammifères placentaires ne peut pas être responsable de la conservation d'un site de fixation conservé entre Mammifères et Poissons).

Cette étude remet donc en cause une bonne part des travaux précédents, qui tendent à considérer qu'une interaction entre microARN et ARN messager joue un rôle biologique du moment qu'elle est détectée et prédite informatiquement. Parmi les centaines de cibles qui ont été proposées pour chaque microARN, les auteurs proposent donc que seules quelques-unes (les gènes dont l'activité est la plus sensible vis-à-vis des petites fluctuations d'expression) sont véritablement des cibles, au sens (SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) est un projet scientifique qui a pour but l'extension radicale de l'espérance de vie humaine. Par une évolution progressive allant du ralentissement du...) biologique - les autres ne seraient que des événements moléculaires sans conséquence macroscopique.

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Source: CNRS-INSB