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Posté par Isabelle le Lundi 12/12/2016 à 12:00
Une cible moléculaire de la comorbidité entre stress et maladie d'Alzheimer identifiée
Les mécanismes qui font le lien entre l'adaptation cellulaire au stress et la neuropathologie aggravent la maladie d'Alzheimer. Deux équipes de l'Institut de génomique fonctionnelle en collaboration avec des chercheurs du New-York University Langone medical center, identifient l'un des gènes de la réponse adaptative au stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des...), DUSP1, comme un suppresseur de la phosphorylation pathologique de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) TAU associée aux microtubules. Cette étude qui ouvre une piste thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) nouvelle à associer aux stratégies dirigées contre la neuropathologie, a été publiée le 26 novembre 2016 dans la revue Scientific Reports.


Figure: DUSP1 est un suppresseur de la phosphorylation de TAU en forme pathologique. Son expression est controlée par la signalisation du BDNF et du récepteur de l'hormone de stress cortisol.
©Freddy Jeanneteau
Une réponse adaptative optimale des neurones du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du...) au stress nécessite que la fonction du facteur trophique dérivé du cerveau, BDNF, soit préservée. Le stress répété réduit l'expression de BDNF qui produit une nouvelle interprétation du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés...) de l'hormone de stress conduisant à la diminution de l'expression d'un certain nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de gènes, dont DUSP1, un suppresseur de la phosphorylation de la protéine TAU associée aux microtubules. Ce déficit de DUSP1 désinhiberait la phosphorylation de TAU qui est à l'origine des détériorations synaptiques et de la neurodégénération caractéristiques de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer.

C'est l'hypothèse qu'ont testé les équipes de Freddy Jeanneteau et de Marie-Laure Parmentier à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à...) fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres...) de Montpellier. La protéine DUSP1 est sous-exprimée dans le cortex (En biologie, le cortex (mot latin signifiant écorce) désigne la couche superficielle ou périphérique d'un tissu organique.) de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...) stressées ou exposées à des taux d'hormone de stress élevés chroniques et dans le cortex de malades atteints de la maladie d'Alzheimer. L'expression de DUSP1 est proportionnelle à la phosphorylation de TAU, aux dommages synaptiques dans le cortex frontal (Un frontal est un équipement informatique.) humain et aux performances cognitives des patients. En termes de mécanistique moléculaire, le BDNF exploite le récepteur de l'hormone de stress cortisol comme effecteur de signalisation pour exprimer DUSP1 dans les neurones du cortex. La délétion de cette voie de signalisation dans le cerveau de souris conduit à la phosphorylation ectopique d'une forme pathologique de TAU. En tant qu'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et...), DUSP1 représente une cible pharmacologique intéressante qui, en association avec des thérapies dirigées contre les mécanismes de la maladie d'Alzheimer, pourrait ralentir la progression de la neuropathologie et soulager des effets comorbides du stress.

Publication:
Deletion of Neurotrophin Signaling through the Glucocorticoid Receptor Pathway Causes Tau Neuropathology.
Arango-Lievano M, Peguet C, Catteau M, Parmentier ML, Wu S, Chao MV, Ginsberg SD, Jeanneteau F.
Sci Rep. 2016 Nov 16;6:37231. doi: 10.1038/srep37231

Contact chercheur:
Freddy Jeanneteau
Institut de Génomique Fonctionnelle
CNRS UMR5203- INSERM U1191- Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) de Montpellier
141, rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux d'activité économique. Elle met en relation et structure les différents quartiers, s'inscrivant de ce fait dans un réseau de...) de la Cardonille
34094 Montpellier cedex 5

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Source: CNRS-INSB