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Posté par Isabelle le Vendredi 17/03/2017 à 00:00
De nouvelles stratégies pour lutter contre le paludisme
Des molécules qui ciblent à la fois l’infection et la transmission du paludisme.

Parce qu’ils sont liés à un stéroïde, de nouveaux dérivés des ortho-aminocrésols, déjà connus pour leur action antipaludique, se révèlent plus efficaces pour tuer le parasite chez l’hôte infecté, mais aussi pour bloquer sa transmission vers le moustique vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de...). Ces travaux parus dans la revue Nature Communications sont le fruit (En botanique, le fruit est l'organe végétal protégeant la graine. Caractéristique des Angiospermes, il succède à la fleur par transformation du pistil. La paroi de l'ovaire forme le...) d’une collaboration pluridisciplinaire et internationale(1) menée par des chercheurs d’universités allemandes, du Laboratoire de chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces d'investigations communs ou proches.) moléculaire (CNRS/Université de Strasbourg) et de l’Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire...) moléculaire et cellulaire de Strasbourg (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg).

Maladie parasitaire la plus répandue au monde (Le mot monde peut désigner :), le paludisme (Le paludisme (du latin paludis, « marais »), aussi appelé malaria (de l'italien mal'aria, « mauvais air »), est une maladie...) est transmis à l’homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction,...) par la piqûre d’un moustique infecté par le parasite Plasmodium. Une fois présent dans l’organisme humain, le parasite s’établit dans le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis...) puis envahit le système sanguin où il se nourrit de l’hémoglobine des globules rouges ; cette phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) est à l’origine des symptômes de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) (fièvre et troubles digestifs) qui peuvent évoluer vers des complications graves, voire mortelles. Plusieurs familles chimiques sont connues pour leur activité antipaludique ; c’est le cas des ortho-aminocrésols (ou o-aminocrésols).

Récemment, des chercheurs des universités allemandes de Jena et Giessen ont mis au point (Graphie) des dérivés d’o-aminocrésols liés à un stéroïde ; des composés inédits dont l’activité antiparasitaire s’est révélée beaucoup plus puissante que celle de leurs homologues non stéroïdes. Restait à élucider leur mode d’action… Spécialistes de la physicochimie médicinale et du cycle parasitaire du moustique, des chercheurs strasbourgeois du laboratoire de chimie moléculaire et de l’institut de biologie moléculaire et cellulaire, impliqués dans le Labex ParaFrap(2), ont donc étudié l’effet de ces composés sur le mécanisme qui permet au Plasmodium de se développer: dégrader l’hémoglobine des globules rouges en acides aminés et neutraliser l’hème, composant toxique de l’hémoglobine libéré par cette dégradation, en le cristallisant sous une forme insoluble et inoffensive (hémozoïne ou pigment malarique).

Par des études de spectrométrie de masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse inerte) et l'autre la contribution du corps à la force de gravitation (la masse grave). Ces...) notamment, les chercheurs ont mis en évidence les modes d’action combinés des nouveaux dérivés d’o-aminocrésols, expliquant ainsi leur puissante activité:

- en modifiant irréversiblement l’hème (par alkylation), ils empêchent sa cristallisation, à l’instar de la chloroquine(3). Le parasite n’est dont plus protégé contre sa toxicité ;

- ils génèrent des espèces oxygénées réactives (ROS), autrement dit un stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes...) oxydatif nocif pour le parasite ;

- enfin, grâce à leur liaison au stéroïde, ils pénètrent plus facilement dans l’organisme parasitaire.

Mais ce n’est pas tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.). Étudiés sur un modèle in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in...) de transmission de l’infection de la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...) au moustique, ces nouveaux composés s’avèrent également actifs contre les formes sexuées du parasite (gamétocytes), responsables de la transmission vers le moustique et qui sont résistantes aux traitements classiques.

Très prometteurs, ces travaux ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies efficaces pour lutter simultanément contre l’infection et la transmission du paludisme, mais aussi d’autres parasites hématophages…


Mise en évidence de l’action des composés hybrides (o-aminocrésols-stéroïdes), d’une part, sur les stades asexués du parasite à l’origine des symptômes chez l’homme (production de stress oxydatif et alkylation de l’hème) et, d’autre part, sur les gamétocytes, stades sexués responsables de la transmission de la maladie (réduction de la transmission lors du traitement par un dérivé o-aminocrésol [en rouge], par le bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en...) de méthylène [témoin positif - en bleu], par comparaison à l’absence de traitement [en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un...)])

Notes:
(1) Institut Suisse en santé tropicale et publique (Swiss TPH) à Bâle, Institut-Leibniz de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par...) en produits naturels et en biologie infectieuse (Hans Knöll Institute) à Jena, Instituts Sanford-Burnham-Prebys de découverte médicale (La Jolla - Californie et Orlando-Floride), Universités de Jena, Bâle, New York (New York , en anglais New York City (officiellement, City of New York) pour la distinguer de l’État de New York, est la principale ville des États-Unis, elle...) à Abu Dhabi et Giessen.
(2) Le Labex ParaFrap est un consortium d’équipes françaises dédié à la recherche sur les infections parasitaires.
(3) La chloroquine est une des molécules antipaludiques majeures de l’arsenal thérapeutique actuel.


Référence publication:
Reimar Krieg, Esther Jortzik, Alice-Anne Goetz, Stéphanie Blandin, Sergio Wittlin, Mourad Elhabiri, Mahsa Rahbari, Selbi Nuryyeva, Kerstin Voigt, Hans-Martin Dahse, Axel Brakhage, Svenja Beckmann, Thomas Quack, Christoph G. Grevelding, Anthony B. Pinkerton, Bruno Schönecker, Jeremy Burrows, Elisabeth Davioud-Charvet, Stefan Rahlfs & Katja Becker
Arylmethylamino steroids as antiparasitic agents
Nature Communications 17 février 2017
doi: 10.1038/NCOMMS14478

Contacts chercheurs:
-Elisabeth Davioud-Charvet, Mourad Elhabiri, Laboratoire de chimie moléculaire - Strasbourg
- Stephanie Blandin, Institut de biologie moléculaire et cellulaire - Strasbourg

Contacts institut:
Christophe Cartier dit Moulin (Un moulin est une machine à moudre les grains de céréale en farine et, par analogie, une machine à broyer, piler, pulvériser diverses substances et à extraire certains produits (huile,...), Stéphanie Younes
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