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Posté par Adrien le Jeudi 18/05/2017 à 00:00
Paysage génétique des tumeurs du sein: une histoire d'(im)maturité de la cellule d'origine
Les cancers du sein constituent une famille hétérogène de tumeurs, présentant des caractéristiques phénotypiques et génétiques différentes. Cette hétérogénéité est responsable de la résistance de certaines tumeurs aux traitements anticancéreux. L'origine de cette diversité reste cependant mal connue. Une équipe du Centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche...) en cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un...) de Lyon, en étroite collaboration avec une équipe du Centre de recherche en cancérologie de Marseille, montre que l'état de différenciation de la cellule d'origine de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.) influence la réponse précoce à une activation (Activation peut faire référence à :) oncogénique aberrante et détermine l'histoire génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) du processus de tumorigenèse. Cette étude a été publiée le 15 avril 2017 dans la revue Nature Medicine.


Figure: En fonction de leur état de différenciation, les sous-populations de cellules épithéliales mammaires normales présentent des réponses précoces distinctes à un événement oncogénique. Alors que les cellules différenciées subissent de nombreux dommages à l'ADN, les cellules souches mammaires sont capables de soutenir l'activité mitogénique aberrante grâce à un programme anti-oxydant contrôlé par le facteur de transcription ZEB1 et la méthionine sulfoxide réductase MSRB3. En prévenant l'apparition d'une instabilité génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus...), cette réponse spécifique influence l'histoire naturelle (La démarche d'observation et de description systématique de la nature commence dès l'Antiquité avec Théophraste, Antigonios de Karystos et Pline l'Ancien. Le terme d’histoire naturelle a commencé...) de la tumorigénèse mammaire. Cette figure a été réalisée en partie grâce aux illustrations Servier Medical Art.
© Roxane Pommier (Les pommiers sont un genre (Nom scientifique : Malus) de la famille des Rosacées. Ce genre, aux origines asiatiques, comprend une quarantaine d'espèces d'arbres ou d'arbustes dont la plus...)

Le processus de tumorigenèse repose sur l'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un bien.) progressive d'anomalies génétiques et épigénétiques conférant un avantage sélectif de prolifération et de survie cellulaire. L'accumulation d'anomalies génétiques est rendue possible par la perte du maintien de l'intégrité du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains...) des cellules au cours du développement tumoral. A l'exception des tumeurs se développant sur la base d'un déficit de réparation de l'ADN, les mécanismes conduisant à la perte de stabilité du génome au cours de la transformation maligne et les éléments déterminant l'extension de l'instabilité dans une tumeur donnée (Dans les technologies de l'information, une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction, d'un événement, etc.) restent à identifier.

De nombreuses observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et d’étude appropriés. Le plaisir procuré explique la très grande...) indiquent que la survenue de l'instabilité génétique est un événement précoce au cours de la tumorigenèse et une conséquence directe des activations oncogéniques. En effet, la prolifération cellulaire induite par une activation mitogénique anormale provoque des lésions de l'ADN, incluant des cassures double-brin. La formation de ces cassures conduit à l'activation des voies dépendantes des kinases ATM et ATR (ATR peut faire référence à :) et de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général,...) onco-suppressive p53, à l'origine d'une sénescence prématurée ou d'une apoptose, deux puissantes barrières onco-suppressives. Cependant, la formation continue (La formation continue (formation continuée en Belgique) est le secteur de la formation qui concerne ceux qui ont quitté la formation initiale.) de dommages de l'ADN génère une forte pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée à la surface sur laquelle elle s'applique.) de sélection sur l'inactivation de p53 et promeut l'acquisition d'une instabilité génétique, ouvrant la voie à la progression tumorale. Selon ce modèle, la survenue d'une activation mitogénique aberrante est donc à l'origine de deux caractéristiques fréquentes des cellules malignes: les mutations inactivatrices de p53 et l'instabilité génétique.

Les auteurs de cette étude ont cependant observé que certains cancers du sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du...) triple négatifs (tumeurs agressives caractérisées par l'absence d'expression du récepteur aux oestrogènes, du récepteur à la progestérone et de l'oncoprotéine Her2/ErbB2), présentaient un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) peu important d'altérations génomiques et une fréquence (En physique, la fréquence désigne en général la mesure du nombre de fois qu'un phénomène périodique se reproduit par unité de temps. Ainsi lorsqu'on emploie le mot...) faible de mutations de p53, suggérant que le développement de ces tumeurs se produisait en absence d'instabilité génétique. Ils ont émis l'hypothèse selon laquelle ces caractéristiques seraient la conséquence des propriétés intrinsèques des cellules d'origine de ces tumeurs.

Afin de tester cette hypothèse, une hiérarchie des cellules épithéliales mammaires humaines normales a été établie et leur potentiel de différenciation a été évalué. La réponse des différentes sous-populations identifiées a ensuite été étudiée suite à l'induction d'une activation oncogénique par surexpression d'une forme mutée de RAS ou d'une surexpression de CYCLIN E, deux oncoprotéines à forte activité mitogénique. Alors que dans les cellules différenciées, cette activation induisait une formation précoce et massive (Le mot massif peut être employé comme :) de cassures de l'ADN, les sous-populations de cellules souches présentaient la capacité de soutenir l'activité mitogénique aberrante en absence de lésions de l'ADN. L'analyse de l'expression génique des sous-populations de cellules normales et de tumeurs du sein a permis de montrer que les cellules souches mammaires et les tumeurs avec une faible instabilité génomique présentaient pour caractéristique commune une expression élevée du facteur de transcription ZEB1. ZEB1 est un régulateur clef (Au sens propre, la clef ou clé (les deux orthographes sont correctes) est un dispositif amovible permettant d'actionner un mécanisme.) de la transition épithélio-mésenchymateuse, un processus de transdifférenciation embryonnaire, et de la plasticité cellulaire.

Les chercheurs ont ensuite montré que l'expression de ZEB1 dans les cellules épithéliales mammaires était suffisante pour induire des propriétés de cellules souches et pour prévenir la formation de lésions de l'ADN en réponse à une activation oncogénique. Son effet protecteur repose sur l'activation d'un système anti-oxydant conduit par la méthionine sulfoxide réductase MSRB3, cible transcriptionnelle de ZEB1. En prévenant la formation de cassures de l'ADN, l'expression de ZEB1 et de MSRB3 empêche l'activation de la voie dépendante de p53 et donc l'induction d'une apoptose ou d'une sénescence prématurée, facilitant ainsi la transformation maligne sur la base d'une faible instabilité génomique.

Au total ( Total est la qualité de ce qui est complet, sans exception. D'un point de vue comptable, un total est le résultat d'une addition, c'est-à-dire une somme. Exemple : "Le total des dettes". ...), ces résultats montrent que l'expression de ZEB1 influence le comportement cellulaire en réponse à une activation oncogénique et que l'état de différenciation cellulaire détermine l'histoire génétique de la tumorigenèse mammaire.

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Source: CNRS-INSB