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Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs) assurent le maintien de l'homéostasie des tissus et leur activation oncogénique confère aux cellules cancéreuses des propriétés agressives et la résistance aux thérapies. Grâce à une approche génétique chez la souris, l'équipe de Flavio Maina à l'Institut de biologie du développement de Marseille, démontre la remarquable vulnérabilité du foie à une légère augmentation des RTKs, même sous leur forme non-oncogénique; de plus, les chercheurs ont établi que les tumeurs hépatiques apparaissant chez les souris correspondent à celles trouvées dans un sous-groupe de patients présentant un hépato-carcinome. Cette étude qui a conduit à la découverte des nouveaux traitements anticancéreux, a été publiée le 6 juin 2017 dans la revue Hepatology.
Figure 1: Représentation schématique des souris transgéniques chez lesquelles une cassette STOP (LacZ) précède et inactive le transgène MET (R26stopMet, gauche) dont l'expression est rendue possible par la recombinaison induite par la recombinase CRE exprimée dans toutes les cellules de manière ubiquitaire (en haut, Del-R26Met) ou seulement dans le foie (en bas, Alb-R26Met)."
© Flavio Maina
Le cancer du foie est la 2ème cause de mortalité par cancer dans le monde. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus courant. Il résiste à tous les efforts de la recherche biomédicale. Deux étapes majeures sont nécessaires pour vaincre le CHC: l'identification des thérapies moléculaires efficaces et l'identification de signatures moléculaires permettant de prédire la réponse des patients, ces derniers ne réagissant pas aux mêmes traitements selon le dysfonctionnement en cause. Le développement d'un modèle animal de CHC, dont la pertinence clinique avec les tumeurs humaines aura été démontrée, est indispensable pour mieux comprendre l'origine et les différentes étapes du développement des CHC et pour valider de nouvelles approches thérapeutiques précliniques pour un transfert vers la recherche clinique.
L'équipe de Flavio Maina s'est fixé pour objectif de mieux comprendre si, et comment, une légère fluctuation des informations reçues par les cellules peut déstabiliser l'homéostasie des tissus et conduire à la tumorigenèse. Les chercheurs ont d'abord développé un model murin transgénique pour les CHC basé sur une légère surexpression dans le foie de la protéine MET. MET est le récepteur du facteur de croissance hépatocytaire, et il transmet ce signal dans la cellule grâce à son activité tyrosine kinase (RTK). Une augmentation de 3 fois de l'expression de MET suffit pour induire la formation de tumeurs spontanées dans le foie des souris transgéniques adultes (Figure 1). Ces premiers résultats montrent qu'une simple augmentation légère du niveau de signal d'un RTK peut suffire à initier un processus tumorigène et à reproduire son évolution jusqu'aux stades agressifs. Les chercheurs ont également mis en évidence un changement de la vulnérabilité entre le développement embryonnaire et le stade adulte: en effet, dans une étude antérieure, l'équipe a montré que pendant l'embryogénèse, l'augmentation du niveau de MET interférait avec la formation des muscles des membres (PLoS Genetics 2015).
Figure 2: Un criblage de drogues ciblant les signaux dont l'altération a été révélée par des analyses du phosphokinome, a permis d'identifier des combinaisons de drogues efficaces contre les CHC modélisées par ce modèle génétique murin de carcinome hépatocellulaire.
© Flavio Maina. Adapté de Fan Y. et al ; Hepatology. 2017 Jun 6. doi: 10.1002/hep.29304.
En collaboration avec les équipes de Jessica Zucman-Rossi (Inserm 1162, CEPH - Fondation Jean Dausset) et de Massimo Roncalli (Université de Milan, Italie), les chercheurs ont validé la pertinence clinique de ce modèle animal en analysant l'expression de plusieurs marqueurs dans des biopsies de tumeurs. Ceci leur a permis de démontrer que les tumeurs qui se développent chez ces souris, correspondent à celles trouvées dans un sous-groupe de patients CHC. L'équipe a ensuite modélisé un réseau de signalisation moléculaire associé à la tumorigenèse des CHC en combinant une analyse du phosphokinome des tumeurs avec une analyse bio-informatique. Cette approche a permis de réaliser un criblage de drogues ciblant des composants de ce réseau qui a conduit à identifier de nouveaux traitements combinés efficaces contre une sous-classe de CHC présentant une signature caractéristique d'un mauvais pronostic (Figure 2).
L'ensemble de ces résultats ouvre de nouvelles perspectives pour le diagnostic des CHC et le développement de thérapies personnalisées afin de traiter ces cancers du foie. Ce modèle murin de CHC représente une avancée majeure pour tester de nouvelles thérapies dans des approches précliniques.
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