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Posté par Adrien le Jeudi 31/08/2017 à 00:00
Le récepteur de la Ryanodine: une nouvelle cible thérapeutique contre la maladie d'Alzheimer
Des chercheurs de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, du laboratoire Physiologie et médecine expérimentale du coeur et des muscles et de l'université Columbia (USA), révèlent que des modifications post-traductionnelles du récepteur de la Ryanodine (RyR) participent au développement de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer. Ces travaux qui identifient la cascade moléculaire aboutissant à la dérégulation du RyR et démontrent qu'une prévention pharmacologique ou génétique de cette dérégulation réduit les symptômes de la maladie, ont été publiés le 16 juin 2017 dans la revue Journal of Biological Chemistry et le 19 juin 2017 dans la revue Acta Neuropathologica.


Figure: Schéma du cycle vicieux impliquant le récepteur de la ryanodine dans le développement de la maladie d'Alzheimer. L'activation de la cascade de transduction de signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes...) ?2-adrénergique (?2-AR/G/AC) par le peptide toxique amyloïde béta (A?) déstabilise le complexe macromoléculaire du récepteur RyR2 de la ryanodine (en bleu) à la suite de sa phosphorylation par la protéine kinase PKA qui conduit à la dissociation de la protéine régulatrice calstabine. Ceci entraine une fuite intracellulaire d'ions calcium (Ca2+) stockés dans le réticulum endoplasmique (RE) qui conduit à son tour à la production d'espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (L'azote est un élément chimique de la famille des pnictogènes, de symbole N et de numéro atomique 7. Dans le langage courant, l'azote désigne le gaz diatomique diazote N2, constituant majoritaire de...) (ROS/RNS) et l'augmentation de la production de l'A? dans des organelles intracellulaires et au niveau de la membrane plasmique (MP)). La stabilisation pharmacologique (par le composé S107) ou génétique (par la mutation S2808A du site de phosphorylation du RyR par la kinase PKA) du complexe macromoléculaire du RyR réduit la neuropathologie et améliore les fonctions cognitives et la plasticité synaptique associées à la maladie.
© Mounia Chami

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance...) neurodégénérative qui représente un problème socio-économique et de santé publique majeur. Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de...), la compréhension des mécanismes à l'origine de la MA peut aider à identifier de nouvelles cibles cellulaires et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

L'altération de l'homéostasie calcique du réticulum endoplasmique (RE), organelle de stockage du calcium intracellulaire, semble jouer un rôle central dans la MA. Dans deux publications complémentaires, les chercheurs démontrent l'implication du récepteur de la ryanodine (RyR), un canal de sortie de calcium du RE, dans le développement et l'amplification (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) de la pathologie Alzheimer. Ils mettent en évidence pour la première fois que le RyR présente des modifications post-traductionnelles (MPTs) (hyperphosphorylation, oxydation, nitrosylation) dans des cerveaux humains issus de malades Alzheimer, dans deux modèles de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses...) transgéniques modèles de la MA (Lacampagne et al.), et dans un modèle cellulaire de la MA (Bussiere et al.). Ces MPTs du RyR entrainent la dissociation de la protéine régulatrice calstabine (FKBP12.6) du complexe macromoléculaire du RyR et l'augmentation de la fuite passive du calcium par le RyR et du stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des...) oxydatif mitochondrial. L'utilisation d'un modèle d'étude in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la fécondation in vitro (FIV). À...) leur a permis d'identifier la cascade moléculaire aboutissant à la dérégulation du RyR (Bussiere et al.). Ainsi, le peptide toxique amyloïde béta (A?) active la cacade ?2-adrénergique induisant la phosphorylation du RyR. Les MPTs du RyR entrainent à leur tour une augmentation de la production de l'A?, constituant ainsi une boucle d'amplification de la MA.

Les résultats de ces travaux ont un impact clinique direct. En effet, la modulation pharmacologique par le composé S107 (qui stabilise la calstabine sur le complexe macromoléculaire du RyR), et génétique (croisement de souris transgéniques « Alzheimérisées » par l'expression de gènes portant des mutations familiales de la MA avec des souris transgéniques dont le gène du RYR est muté sur le site phosphorylé par la kinase PKA) permet de réduire la production de l'A? in vitro et in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par...) et les déficits cognitifs et de plasticité synaptique chez les souris modèles de la MA.

Ces travaux révèlent que le RyR est un déterminant moléculaire majeur dans le développement et la progression de la MA. La stabilisation du complexe macromoléculaire du RyR pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour la maladie.

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Source: CNRS-INSB