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Posté par Isabelle le Jeudi 05/10/2017 à 12:00
De nouveaux inhibiteurs de la grippe synthétiques
La grippe est une infection respiratoire contagieuse causée par le virus de la grippe A. La menace d'une pandémie de grippe et de l'apparition de virus résistants aux médicaments nécessite le développement de nouveaux médicaments antiviraux.

Le virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la forme intracellulaire (à...) de la grippe (La grippe (ou influenza) est une maladie infectieuse fréquente et contagieuse causée par trois virus à ARN de la famille des Orthomyxoviridae (Myxovirus...) A est un virus à ARN entouré d'une enveloppe de lipoprotéines qui contient deux glycoprotéines membranaires, de l'hémagglutinine (HA) et de la neuraminidase (NA). L'HA reconnaît et se lie aux récepteurs de surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement...) des cellules avec des résidus d'acide sialique (L'acide sialique (du grec σιαλοσ (sialos) 'salive') est un dérivé d'un monosaccharide à dix atomes de carbone. L'acide sialique peut...) terminaux alors que la NA fend le récepteur, libérant des virions grippaux des cellules infectées.

D'importants efforts ont été consacrés au développement de vaccins contre l'HA et les antiviraux ciblant la NA. Toutefois, compte tenu de la capacité du virus à muter, l'efficacité du vaccin peut être compromise et les antiviraux requièrent un redesign annuel pour s'adapter aux variations du HA. En ce qui concerne les antiviraux de la grippe A, les médicaments les plus efficaces imitent le substrat naturel de l'acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique...) sialique qui se lie au site actif de la NA. Cependant, l'émergence de souches résistantes aux médicaments nécessite des médicaments alternatifs avec de nouveaux motifs structurels et modèles de substitution.

Pour atteindre cet objectif, le projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a priori à l’identique, nécessitant le concours et...) G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors), financé par l'UE, a utilisé un produit analogue bicyclique de l'acide sialique comme support pour la génération de nouveaux inhibiteurs NA. L'idée était de fonctionnaliser le support avec différents groupes qui ciblent plus efficacement le site catalytique de l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer...).

Avec l'aide de la modélisation moléculaire, les chercheurs ont proposé une série de nouvelles structures avec différentes fonctionnalisations et ont mis en place une voie de synthèse simplifiée pour la production de ces dérivés. Une fonctionnalisation supplémentaire a été proposée pour augmenter l'affinité avec la cavité NA 150, une région de liaison supplémentaire présente à proximité du site actif de la NA. Cependant, le positionnement (On peut définir le positionnement comme un choix stratégique qui cherche à donner à une offre (produit, marque ou enseigne) une position...) des groupes fonctionnels sur le système proposé requiert davantage de réglage pour produire de fortes interactions au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du...) du site catalytique.

Néanmoins, l'équipe de G1_G2_NAINHIBIT a développé et optimisé la méthodologie pour la synthèse de molécules hautement fonctionnalisées et structurellement complexes. Les résultats du projet soutiennent en outre l'utilisation d'un imitateur d'acide sialique comme support pour l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) avec le site actif de la NA au cours de la catalyse (La catalyse est l'action d'une substance appelée catalyseur sur une transformation chimique dans le but de modifier sa vitesse de réaction. Le catalyseur, qui est en...).

Pour plus d'information voir: Final Report Summary - G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors)

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Source: CORDIS-Europa