De nouveaux inhibiteurs de la grippe synthétiques

La grippe est une infection respiratoire contagieuse causée par le virus de la grippe A. La menace d'une pandémie de grippe et de l'apparition de virus résistants aux médicaments nécessite le développement de nouveaux médicaments antiviraux.

Le virus de la grippe A est un virus à ARN entouré d'une enveloppe de lipoprotéines qui contient deux glycoprotéines membranaires, de l'hémagglutinine (HA) et de la neuraminidase (NA). L'HA reconnaît et se lie aux récepteurs de surface des cellules avec des résidus d'acide sialique terminaux alors que la NA fend le récepteur, libérant des virions grippaux des cellules infectées.

D'importants efforts ont été consacrés au développement de vaccins contre l'HA et les antiviraux ciblant la NA. Toutefois, compte tenu de la capacité du virus à muter, l'efficacité du vaccin peut être compromise et les antiviraux requièrent un redesign annuel pour s'adapter aux variations du HA. En ce qui concerne les antiviraux de la grippe A, les médicaments les plus efficaces imitent le substrat naturel de l'acide sialique qui se lie au site actif de la NA. Cependant, l'émergence de souches résistantes aux médicaments nécessite des médicaments alternatifs avec de nouveaux motifs structurels et modèles de substitution.

Pour atteindre cet objectif, le projet G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors), financé par l'UE, a utilisé un produit analogue bicyclique de l'acide sialique comme support pour la génération de nouveaux inhibiteurs NA. L'idée était de fonctionnaliser le support avec différents groupes qui ciblent plus efficacement le site catalytique de l'enzyme.

Avec l'aide de la modélisation moléculaire, les chercheurs ont proposé une série de nouvelles structures avec différentes fonctionnalisations et ont mis en place une voie de synthèse simplifiée pour la production de ces dérivés. Une fonctionnalisation supplémentaire a été proposée pour augmenter l'affinité avec la cavité NA 150, une région de liaison supplémentaire présente à proximité du site actif de la NA. Cependant, le positionnement des groupes fonctionnels sur le système proposé requiert davantage de réglage pour produire de fortes interactions au sein du site catalytique.

Néanmoins, l'équipe de G1_G2_NAINHIBIT a développé et optimisé la méthodologie pour la synthèse de molécules hautement fonctionnalisées et structurellement complexes. Les résultats du projet soutiennent en outre l'utilisation d'un imitateur d'acide sialique comme support pour l'interaction avec le site actif de la NA au cours de la catalyse.

Pour plus d'information voir: Final Report Summary - G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors)