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Posté par Isabelle le Jeudi 12/10/2017 à 12:00
Les multiples interactions d'une petite GTPase à la surface des membranes
Pour répondre aux variations de son environnement, les cellules assemblent à la périphérie des membranes des interrupteurs moléculaires dont l'organisation structurale reste mal comprise. Le laboratoire de Jacqueline Cherfils à l'Ecole normale supérieure Paris-Saclay, en collaboration avec l'équipe de John Kuriyan à l'University of California, Berkeley (USA), dévoile comment l'un de ces interrupteurs, constitué d'une petite GTPase et d'un régulateur, interagit à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu avec sa mesure, sa...) d'une bicouche lipidique. Ces résultats publiés le 18 septembre 2017 dans la revue PNAS, peuvent désormais guider la découverte de petites molécules inhibitrices.

Les petites GTPases forment une grande famille de protéines qui fonctionnent comme des interrupteurs moléculaires pour permettre à chaque cellule de prendre des décisions et organiser une réponse appropriée aux signaux qu'elle reçoit en permanence. A la mesure de l'importance de leurs fonctions cellulaires, ces protéines sont également défectueuses ou détournées dans de nombreuses pathologies, comme des cancers et des infections. Les petites GTPases possèdent un cortège de protéines régulatrices et de protéines effectrices, qui s'assemblent et se défont de façon dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) à la surface des membranes cellulaires.

Un défi de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants (ou...) moderne est de comprendre l'organisation (Une organisation est) structurale de ces complexes de signalisation à la périphérie (Le mot périphérie vient du grec peripheria qui signifie circonférence. Plus généralement la périphérie désigne une limite éloignée d'un objet ou d'une chose.) des membranes et leurs interactions avec les lipides. Cependant, contrairement aux protéines transmembranaires pour lesquelles il est possible d'incorporer l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme...) membranaire dans un cristal (Cristal est un terme usuel pour désigner un solide aux formes régulières, bien que cet usage diffère quelque peu de la définition scientifique de ce mot. Selon l'Union internationale de cristallographie,...), l'étude structurale des protéines périphériques de la membrane dans leur contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte...) membranaire manque d'outils d'observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et d’étude appropriés. Le plaisir procuré explique la très grande...) directe à haute résolution. L'alternative est de combiner plusieurs approches structurales et biophysiques et de recouper leurs observations.

Cette étude qui combine cristallographie, simulation et reconstitution des protéines dans des membranes artificielles pour observer un de ces interrupteurs, constitué d'une petite GTPase en interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) simultanée avec une membrane et un activateur, illustre le potentiel de cette approche. Dans une première étape, Jacqueline Cherfils, invitée comme Visiting Professor du prestigieux Miller Institute for Basic (En programmation, BASIC est un acronyme pour Beginner's All-purpose Symbolic Instruction Code. qui désigne une famille de langages de programmations de haut niveau.) Research in Science (La science (latin scientia, « connaissance ») est, d'après le dictionnaire Le Robert, « Ce que l'on sait pour l'avoir appris, ce que l'on tient pour vrai au sens large. L'ensemble de...) de l'Université de Californie (L'université de Californie est une université américaine, fondée en 1868, dont le siège se trouve à Berkeley (Californie),...) à Berkeley, a effectué, en collaboration avec l'équipe de John Kuriyan, une étude de dynamique moléculaire (Une simulation de dynamique moléculaire consiste à calculer l'évolution d'un système de particules au cours du temps. Ces simulations servent de modèles structuraux et dynamiques pour la compréhension de résultats expérimentaux.) dite "coarse-grained". Ces simulations ont permis de prédire que le complexe constitué des deux protéines, dont l'une est modifiée par un lipide, forme de multiples interactions avec les lipides membranaires, et favorise une concentration de lipides de signalisation dans son voisinage (La notion de voisinage correspond à une approche axiomatique équivalente à celle de la topologie. La topologie traite plus naturellement les notions globales comme la...). Ces prédictions ont ensuite été établies expérimentalement par l'équipe française en reconstituant le système dans des membranes artificielles.

Les résultats expliquent l'extrême efficacité de cette petite GTPase à la périphérie des membranes. Plus largement, ils apportent un nouvel éclairage sur la structure et les interactions des petites GTPases et leurs partenaires à la surface des membranes, qui à son tour peut guider des stratégies innovantes d'inhibition par des petites molécules dans des maladies.


Figure: Modèle "coarse-grained" de l'association d'une petite GTPase (en bleu) avec son activateur (en violet) à la surface d'une bicouche lipidique. Le complexe GTPase/activateur forme de multiples interactions avec les lipides négativement chargés (en rouge), favorisant leur concentration au voisinage du complexe.
© Jacqueline Cherfils

Référence publication:
Multiple interactions between an Arf/GEF complex and charged lipids determine activation (Activation peut faire référence à :) kinetics on the membrane.
Karandur D, Nawrotek A, Kuriyan J, Cherfils J.
PNAS. 2017 Sep 18. pii: 201707970. doi: 10.1073/pnas.1707970114

Contacts chercheurs:
Jacqueline Cherfils
Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquée
CNRS UMR8113 - Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay
61 avenue (Une avenue est une grande voie urbaine. Elle est en principe plantée d'arbres, et conduit à un monument.) du Président Wilson
94235 Cachan Cedex

John Kuriyan
Department of Molecular and Cell Biology
and Howard Hughes Medical Institute
University of California Berkeley. USA

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Source: CNRS-INSB