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Posté par Adrien le Lundi 16/10/2017 à 00:00
Un embryon aviaire pour retracer l'histoire d'un cancer métastatique dévastateur de l'enfant
Le neuroblastome (NB) est un cancer pédiatrique dévastateur, qui tire son origine d'une population de cellules embryonnaires, la crête neurale. Cette particularité complexifie la modélisation des étapes de formation du NB et de sa dissémination. L'équipe de Valérie Castellani à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) NeuroMyoGène, a conçu un modèle biologique inédit de NB, basé sur l'embryon (Un embryon (du grec ancien ἔμϐρυον / émbruon) est un organisme en développement depuis la première...) aviaire, qui lui a permis d'élucider des processus clefs de l'émergence du NB et de sa dissémination métastatique. Cette étude qui ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, a été publiée le 9 octobre 2017 dans la revue Cancer Cell.


Figure. Les cellules humaines de neuroblastome (en vert et rouge) greffées dans l'embryon aviaire recréent des tumeurs. L'encart montre un embryon aviaire entier (en bleu) deux jours (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil...) après la greffe. Le panneau général illustre une coupe transversale de cet embryon qui a subi une double greffe de cellules de NB vertes et rouges, se distinguant par leur taux d'expression de la Sémaphorine 3C. Les cellules de neuroblastome forment une masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse inerte) et l'autre la contribution du corps à la...) tumorale au niveau des dérivés sympathiques et adrénaux. Les cellules présentant une faible expression de Sémaphorine 3C (rouges) se désolidarisent de la masse principale pour disséminer à distance, alors que les cellules dont l'expression de la Semaphroine 3C est forte (vertes) restent cohésives au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale...) de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.) primaire.
© Valérie Castellani

Le neuroblastome (NB) est un cancer pédiatrique d'origine embryonnaire au pronostic particulièrement sombre. 60% des enfants affectés présentent des métastases étendues, et ce, dès le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation,...). Le NB dérive de la transformation maligne d'une population cellulaire embryonnaire transitoire et hautement migratoire, la crête neurale, responsable de la formation de nombreuses structures de l'organisme. Le NB peut affecter de très jeunes enfants, voire parfois être diagnostiqué avant la naissance. Ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de...) d'organisme en développement est ainsi indissociable de la progression de la pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance...). Cependant, il limite considérablement les possibilités d'études chez les patients et les modélisations de la pathologie humaine chez l'animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se nourrit de substances...). De ce fait, l'étiologie des NB agressifs et les mécanismes qui sous-tendent leur dissémination restent encore largement inconnus.

L'équipe de Valérie Castellani s'est focalisée sur ce contexte embryonnaire et a conçu un nouveau modèle biologique pour explorer son impact sur la pathologie neuroblastique.

Ce modèle consiste à replacer des échantillons humains de NB rendus fluorescents dans leur contexte d'origine que sont les cellules de la crête neurale destinées à former les ganglions sympathiques et les glandes médullo-surrénales. Ceci révèle tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) d'abord que confrontées à leur environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine....) embryonnaire originel, les cellules de NB reproduisent une migration stéréotypée et orientée typique des cellules de crête neurale physiologiques, pour former, en 48h, des masses tumorales proliférant dans les sites sympathiques et médullo-surrénaux, sièges majeurs d'émergence des NB chez l'enfant. De plus, le modèle reproduit une seconde ( Seconde est le féminin de l'adjectif second, qui vient immédiatement après le premier ou qui s'ajoute à quelque chose de nature identique. La seconde est une...) phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) de dissémination massive (Le mot massif peut être employé comme :) vers des sites secondaires, et révèle que les cellules de NB métastasent via des structures embryonnaires qui agissent comme de puissants vecteurs: les nerfs périphériques et l'aorte dorsale embryonnaire. Ces données ont été obtenues à partir de lignées cellulaires établies mais également à partir de lignées primaires et de biopsies de tumeurs humaines, ces dernières reproduisant ces comportements à l'identique.

L'analyse du transcriptome des cellules de NB naïves et des masses tumorales formées dans les dérivés sympathiques, a permis d'identifier un vaste réseau de régulations géniques reflétant l'influence du microenvironnement embryonnaire sur les cellules de NB. Parmi ces gènes, les chercheurs ont identifié une voie de signalisation dont la modulation au sein des cellules de la tumeur primaire agit comme un interrupteur (Un interrupteur (dérivé de rupture) est un dispositif ou organe, physique ou virtuel, permettant d'interrompre ou d'autoriser le passage...) de la dissémination métastatique. Ainsi, la diminution de l'expression de la Sémaphorine 3C, une molécule jouant des rôles clefs dans la formation de plusieurs organes dans l'embryon, rompt la cohésion des cellules de NB au sein de la masse tumorale. La modulation de cette signalisation pro-cohésive dans la tumeur primaire, qui implique les récepteurs Neuropilines et Plexines, conduit à la désolidarisation des cellules tumorales et leur engagement dans un processus de dissémination à distance. Ces analyses fonctionnelles, couplées à l'étude de cohortes de patients, identifient ainsi un nouveau mécanisme pro-métastatique induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de...) par le microenvironnement embryonnaire où émergent les NBs chez l'enfant.

Au-delà de cette première étude, l'exploitation de ce modèle permettra d'explorer de nouveaux pans de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des...) du NB et d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de ce cancer qui font encore aujourd'hui cruellement défaut.

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Source: CNRS-INSB