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Posté par Adrien le Jeudi 19/10/2017 à 00:00
Maladie d'Alzheimer: une modification de la protéine tau induisant les agrégats fibrillaires identifiée
Le diagnostic post-mortem de la maladie d'Alzheimer repose sur l'analyse immunohistologique réalisée avec l'anticorps AT8 dirigé contre la protéine neuronale tau phosphorylée. Des chercheurs de l'unité de glycobiologie structurale et fonctionnelle et du laboratoire d'ingénierie des systèmes biologiques et des procédés démontrent que l'épitope reconnu par cet anticorps induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) de façon robuste l'agrégation de tau. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, a été publiée le 22 août 2017 dans la revue PNAS.


Figure: La phosphorylation des acides aminés Ser202 et Thr205 mène vers la formation d'une structure en tournant, visualisée sur le spectre RMN par le déplacement chimique du proton amide de l'acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les...) aminé Gly207. Sous cette forme, la protéine tau n'a pas la capacité de former des fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) (en haut). La phosphorylation supplémentaire de la Ser208 déstabilise le tournant, ce qui permet l'agrégation de la protéine en fibres similaires à celles isolées des patients atteints de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer (en bas).. © Caroline Smet-Nocca, Guy Lippens

Afin de déterminer avec certitude si un(e) patient(e) était atteint(e) de la maladie d'Alzheimer, un examen histologique est pratiqué post-mortem au cours duquel on recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche...), sur des coupes du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité volontaire, et constitue...), la présence et la localisation de structures protéiques fibrillaires. L'anticorps utilisé s'appelle AT8, et l'on pensait connaître avec précision la séquence des acides aminés qu'il reconnaît sur la protéine neuronale tau, facteur important dans la stabilisation des microtubules, mais également constituant principal des fibrilles intracellulaires qui caractérisent le cerveau malade. AT8 reconnaît l'épitope centré sur les acides aminés Ser202 et Thr205 dans cette protéine, après leur phosphorylation par des kinases neuronales. Récemment, néanmoins, des données cristallographiques ont mené à une caractérisation plus fine de l'épitope, qui inclut un troisième acide aminé phosphorylé, la Ser208. Ainsi l'épitope triplement phosphorylé serait reconnu par AT8 avec une meilleure affinité que l'épitope doublement phosphorylé.

Caroline Smet-Nocca et Guy Lippens ont prouvé, dans un projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a priori à l’identique, nécessitant le concours et l’intégration d’une grande...) collaboratif impliquant les équipes de Yves Jacquot (Université P. et M. Curie, Paris), et Etienne-Emile Baulieu (Inserm UMR 1195, Kremlin-Bicêtre), que l'épitope de l'anticorps AT8 joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert...) un rôle actif dans l'agrégation de la protéine Tau en l'absence d'une phosphorylation inhibitrice. Ils démontrent par résonance magnétique nucléaire (RMN), fluorescence (La fluorescence est une émission lumineuse provoquée par diverses formes d'excitation autres que la chaleur. (on parle parfois de « lumière froide »). Elle peut servir à...) et microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des...) électronique qu'une phosphorylation de l'épitope AT8 limitée aux résidus Ser202 et Thr205 induit un tournant dans la protéine tau qui empêche l'agrégation, tandis que la phosphorylation supplémentaire de la Ser208 déstabilise cette conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement de la même façon,...) locale et mène vers l'agrégation.

Alors qu'elle est réalisée in vitro, l'agrégation de la protéine tau phosphorylée conduit à la formation de fibrilles morphologiquement similaires à celles issues des cerveaux de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cette étude met au premier plan la phosphorylation de la protéine tau dans le processus pathologique. Elle ouvre ainsi la voie vers l'identification des kinases impliquées dans ces phosphorylations spécifiques et vers une compréhension plus précise des mécanismes de l'agrégation avec, comme perspectives, de nouvelles pistes thérapeutiques.

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Source: CNRS-INSB