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Posté par Isabelle le Vendredi 08/12/2017 à 12:00
Diabète de type 2, tout commence dans le foie

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[i]Des scientifiques de l’UNIGE dévoilent le lien entre obésité et résistance à l’insuline dans les cellules du foie.

L’obésité touche aujourd’hui 650 millions de personnes dans le monde (Le mot monde peut désigner :) et est un enjeu majeur de santé publique. L’un de ses effets néfastes est d’augmenter le risque de développer des maladies métaboliques, principalement le diabète de type 2. Si les liens étroits entre obésité et diabète de type 2 sont bien connus, les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l’obésité prédispose au développement de l’insulinorésistance sont encore mal compris. Des scientifiques de l’Université de Genève (UNIGE) ont découvert les facteurs qui lient l’obésité et la résistance à l’insuline (L'insuline (du latin insula, île) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du...), ainsi que le rôle clé joué par le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure...) dans l’apparition de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). En déchiffrant comment la protéine PTPR-γ, dont la présence augmente en cas d’obésité, inhibe les récepteurs de l’insuline situés à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent...) des cellules hépatiques, les scientifiques ouvrent la voie à de possibles stratégies thérapeutiques. Ces résultats sont à découvrir dans la revue Nature Communications.

L'expansion des cellules adipeuses - l’une des caractéristiques de l'obésité - entraîne une augmentation de signaux inflammatoires qui agissent sur le foie comme sur plusieurs autres organes. L'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure,...) provoquée par l'obésité déclenche l'activation (Activation peut faire référence à :) d'un facteur de transcription appelé NF-kβ, qui semble jouer un rôle déterminant dans le développement du diabète. Mais quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires en jeu ? Comment peuvent-ils conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques? « Pour répondre à ces questions, nous nous sommes concentrés sur une protéine appelée PTPR-γ (pour Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Gamma), qui est une cible de NF-kβ », explique le professeur Roberto Coppari, coordinateur du Centre du diabète de la Faculté de médecine de l'UNIGE. « Nous avons d'abord examiné plusieurs groupes de patients qui ont mis en évidence une teneur élevée en PTPR-γ dans le foie en cas d'inflammation, un effet qui pourrait affecter directement les récepteurs de l'insuline en inhibant leur action », ajoute-t-il.

Pas de diabète sans PTPR-γ

Pour vérifier leur hypothèse, les scientifiques ont modifié les niveaux d'expression de PTPR-γ chez des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie...), soit en la supprimant, soit en l’exprimant normalement ou encore en la surexprimant, pour en observer l'effet sur la résistance à l'insuline. « Les souris totalement dépourvues de PTPR-γ, nourries avec un régime hypercalorique, sont bien devenues obèses. Mais elles n'ont montré aucun signe de résistance à l'insuline et semblaient être entièrement protégées contre le diabète d'origine alimentaire », explique Xavier Brenachot, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et...) à la Faculté de médecine de l'UNIGE et premier auteur de cette étude. Les scientifiques ont également administré du lipopolysaccharide (Le lipopolysaccharide (ou LPS) est un composant essentiel (il n'existe pas de mutant sans LPS) de la paroi bactérienne des bactéries à Gram...), une toxine (Une toxine est une substance toxique pour un ou plusieurs organismes vivants. Le Petit Larousse de 2009, toutefois, définit la toxine comme une...) appartenant à certaines bactéries du microbiote (Le microbiote est une nouvelle dénomination de la microflore.) intestinal associée à l'obésité et à l'insulinorésistance. Et là encore, les animaux dépourvus de PTPR-γ n'ont pas développé de résistance à l’insuline.

Pour affiner leur analyse, Roberto Coppari et ses collègues ont reconstitué l'expression du PTPR-γ à des niveaux normaux, mais seulement dans les hépatocytes (des cellules du foie). Les souris étaient à nouveau sujettes à l'insulinorésistance, ce qui indiquait le rôle central du foie. De plus, il a suffi de doubler l’expression de la protéine PTPR-γ dans le foie – imitant ainsi la physiopathologie naturelle de l'obésité - pour provoquer une insulinorésistance.

Une nouvelle cible thérapeutique ?

Les fonctions métaboliques de cette protéine n’avaient jusqu’ici jamais été caractérisées. Cette découverte ouvre donc potentiellement la voie à de nouvelles thérapies. Des études antérieures avaient déjà été menées sur les protéines PTP, dans l’espoir hélas vain de trouver de nouveaux traitements contre le diabète. Cependant, contrairement à certains membres de sa famille qui sont de nature intracellulaire, la protéine identifiée à Genève est située sur la membrane cellulaire ; elle constitue donc une cible beaucoup plus accessible pour les molécules thérapeutiques. De plus, la forme même de cette protéine permet d’imaginer des stratégies d'inhibition. En effet, lorsque deux molécules PTPR-γ indépendantes sont réunies par un ligand, une molécule capable de se lier à elles, elles ne peuvent plus agir. Les chercheurs travaillent donc actuellement à identifier le ligand endogène produit par l'organisme ou à développer des molécules qui pourraient imiter sa fonction.

Du chevet du patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un...) au laboratoire, et vice-versa

«Cette étude n'aurait pas été possible sans le Centre du diabète de la Faculté de médecine de l’UNIGE, créé en 2015 pour améliorer les interactions entre les chercheurs cliniques et les chercheurs en science (La science (latin scientia, « connaissance ») est, d'après le dictionnaire Le Robert, « Ce que l'on sait pour l'avoir appris,...) fondamentale (En musique, le mot fondamentale peut renvoyer à plusieurs sens.). Ces liens – que l’on appelle la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances...) translationnelle, façonnera à mon avis (Anderlik-Varga-Iskola-Sport (Anderlik-Varga-Ecole-Sport) fut utilisé pour désigner un projet hongrois de monoplace de sport derrière lequel se cachait en fait un monoplace de chasse destiné au Legüyi Hivatal, le service...) la médecine de demain.», indique Roberto Coppari. « En effet, cette étude se base sur des observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et...) cliniques effectuées aux HUG par le professeur Francesco Negro, qui est également membre du Centre du diabète. Nous espérons que nos résultats précliniques et cliniques se traduiront à leur tour par des progrès cliniques et contribueront ainsi à une meilleure prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou...) du diabète de type 2, une maladie qui touche aujourd'hui 1 adulte sur 11 dans le monde, soit 422 millions de personnes. »

Référence publication:
Nature Communications - DOI: 10.1038/s41467-017-02074-2

Contact chercheur:
- Roberto Coppari
Coordinateur du Centre du diabète - Faculté de médecine, UNIGE

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Source: Université de Genève (UNIGE)