Recherchez sur tout Techno-Science.net
       
Techno-Science.net : Suivez l'actualité des sciences et des technologies, découvrez, commentez
Posté par Adrien le Mardi 19/12/2017 à 00:00
Pourquoi les doses faibles de médicaments anticancéreux pourraient être plus efficaces ?
Les équipes de Daniel Fisher à l'Institut de génétique moléculaire de Montpellier et de Michael Hochberg à l'Institut de sciences de l'évolution de Montpellier, apportent la première validation expérimentale du concept de la "Thérapie Adaptative" fondée sur les principes de l'évolution Darwinienne. Cette stratégie thérapeutique émergente repose sur l'idée, non encore validée, que l'administration de doses réduites d'anticancéreux qui arrêtent la prolifération des cellules cancéreuses, pourrait se révéler plus efficace en maintenant une compétition entre cellules sensibles et résistantes à la chimiothérapie. Cette étude publiée le 8 décembre 2017 dans la revue Nature communications, confirme ce principe en démontrant que l'efficacité des régimes de Thérapie Adaptative dépend de la compétition spatiale au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du...) des tumeurs.


Figure 1: A gauche: tumeur sphéroïde après 4 semaines de traitement simulant une thérapie conventionnelle, composée uniquement de cellules résistantes (étiquetées mCherry, rouge). Droite: tumeur sphéroïde après 4 semaines de traitement simulant une thérapie adaptative. La croissance et l'émergence de la résistance sont limitées car le sphéroïde est composé essentiellement de cellules sensibles au traitement (vertes), qui imposent une contrainte aux cellules résistantes (rouges), moins prolifératives. Celles-ci restent enfouies, n'ont pas le même accès aux ressources, et prolifèrent encore moins vite.
© Daniel Fisher

L'émergence, sous traitement, de la résistance thérapeutique constitue le principal facteur contribuant à la mortalité des patients atteints de cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...). Comment sortir du cercle (Un cercle est une courbe plane fermée constituée des points situés à égale distance d'un point nommé centre. La valeur de cette distance est appelée...) vicieux dans lequel les traitements les plus efficaces sont presque aussi toxiques que la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) ? L'hypothèse de la "Thérapie Adaptative", élaborée par Robert Gatenby en 2009, propose une stratégie innovante pour contourner ce problème. L'idée est d'administrer des chimiothérapies à des doses faibles pour réduire la pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée à la surface sur laquelle elle s'applique.) de sélection sur les cellules cancéreuses, évitant ainsi d'éradiquer les cellules les moins dangereuses, qui peuvent être gardées sous-contrôle car sensibles au traitement, au profit des cellules résistantes. Ceci revient en quelque sorte à transformer les cancers en maladies chroniques, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en limitant l'expansion des cellules responsables de la rechute.

Les chercheurs ont développé des nouveaux modèles expérimentaux et mathématiques pour évaluer la validité de la Thérapie Adaptative et déterminer les paramètres les plus importants pour son efficacité. Ils ont choisi de travailler sur une classe de composés qui inhibent directement la prolifération cellulaire, les inhibiteurs pharmacologiques d'enzymes appelées "kinases", qui constituent la principale classe de cibles des thérapies dites "ciblées". Les kinases cycline-dépendantes (CDKs) contrôlent directement le cycle cellulaire et de nombreux inhibiteurs ont été développés, dont plusieurs ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de certains cancers du sein.


Figure 2: A gauche: Simulation numérique en 3D d'une cinétique de croissance tumorale représentée sous la forme de sections d'une tumeur sphérique. Dans les quatre rangées du haut (Week 1-4), le contour des cellules est coloré selon leur nature (bleu = sensible à la drogue, rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) = résistante) et la teinte représente la concentration en oxygène (plus foncé = plus hypoxique); Le fond du panneau est coloré en brun selon la concentration de CDKi (plus clair = plus élevée), ou, en l'absence de CDKi (dose 0mM), selon l'oxygène. Dans les deux rangées du bas, les contours des cellules sont colorés selon leur vitesse (On distingue :) de prolifération (gris = zéro, rouge = lente (La Lente est une rivière de la Toscane.), jaune (Il existe (au minimum) cinq définitions du jaune qui désignent à peu près la même couleur :) = rapide). Au bout de 4 semaines, la dose 20mM est la plus efficace pour contrôler la masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse inerte) et l'autre la...) tumorale, tandis que la dose plus forte, 50mM, n'est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules résistantes. A droite: cinétique expérimentale de croissance de sphéroïdes tumoraux in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la...) à différentes doses de CDKi. Les deux rangées du bas montrent les deux populations au sein des sphéroïdes, identifiées grâce à l'étiquette fluorescente différente de chaque population, sensible («sensitive (Le Mimosa pudica ou sensitive est une plante rampante de 10 à 40 cm de haut (pouvant atteindre dans la nature un peu plus d'un mètre), appartenant à...)») ou résistante («resistant») au CDKi. Comme dans la simulation, au bout de 4 semaines, la dose 20mM s'avère la plus efficace pour contrôler la masse tumorale, et la résistance est limitée, tandis que la dose plus forte, 50mM, n'est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules résistantes.
© Daniel Fisher

En choisissant des CDKs comme cibles et les inhibiteurs de CDKs (CDKi) comme médicaments, les chercheurs espéraient démontrer qu'il serait difficile pour les cellules cancéreuses de les contourner, et que si elles y parvenaient en reconfigurant leurs voies de contrôle de leur prolifération, elles risquaient d'encourir une perte d'aptitude proliférative. Ils ont effectivement découvert que les cellules de cancer colorectal pouvaient devenir résistantes à un CDKi spécifique via une altération de l'activité d'autres CDKs, et que cette résistance engendrait, en effet, un coût en termes de capacité proliférative.

Ces cellules et les cellules dont elles avaient dérivé, ont été étiquetées avec des protéines fluorescentes de deux couleurs différentes, afin de pouvoir mélanger ces deux populations de cellules sensibles et résistantes et analyser leur compétition et leur prolifération sous différents régimes de CDKi, qui simulaient soit une "dose maximale tolérée", soit une Thérapie Adaptative. Les paramètres déterminés ont été intégrés dans un modèle mathématique permettant de prédire la dose la plus efficace pour contrôler la masse tumorale et limiter l'émergence de la résistance.

Les résultats montrent que la compétition spatiale entre les cellules est essentielle pour que la Thérapie Adaptative soit efficace, car cela amplifie le handicap (On nomme handicap la limitation des possibilités d'interaction d'un individu avec son environnement, causée par une déficience qui provoque...) des cellules résistantes via la compétition pour des ressources limitantes (oxygène, nutriments, espace) au sein de la tumeur. Dans ce cas, la croissance des sphéroïdes tumoraux est mieux contrôlée par une dose moins importante du CDKi, et la résistance ne progresse guère.

Cette étude valide les principes de la Thérapie Adaptative et suggère d'autres paramètres qui pourraient être intégrés dans des schémas de traitement complémentaires. Ces premiers résultats encourageants montrent que cette innovation thérapeutique mérite d'être approfondie. Avant qu'elle puisse être applicable à la clinique, il conviendrait cependant de procéder à sa validation dans d'autres systèmes expérimentaux et pré-cliniques, notamment dans des modèles animaux.

A terme, il pourrait ainsi devenir envisageable, au moins dans le cas de certains cancers, d'administrer aux patients des doses réduites de molécules anticancéreuses avec comme bénéfice de réduire les effets secondaires néfastes et de prolonger de plusieurs années l'espérance de vie (La vie est le nom donné :) des patients.

Commentez et débattez de cette actualité sur notre forum Techno-Science.net. Vous pouvez également partager cette actualité sur Facebook, Twitter et les autres réseaux sociaux.
Icone partage sur Facebook Icone partage sur Twitter Partager sur Messenger Icone partage sur Delicious Icone partage sur Myspace Flux RSS
Source: CNRS-INSB