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Posté par Adrien le Vendredi 16/03/2018 à 00:00
Maladie d'Alzheimer: un rôle protecteur des dégénérescences neurofibrillaires ?
Les larges agrégats de protéines Tau observés dans les neurones des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer sont considérés comme étant au moins partiellement à l'origine de la maladie. Une étude conduite par des chercheurs de MIRCen (Institut de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de...) François Jacob/CEA) suggère au contraire que ces dégénérescences neurofibrillaires (DNF) joueraient un rôle protecteur.


Figure: La toxicité de la protéine Tau semble inversement liée à sa capacité à s'agréger. Un traitement spécial de coupes histologiques de cerveau permet d'y repérer les neurones (en noir sur la figure) et de les compter. Après un mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) de co-expression de la protéine Tau sauvage et d'un peptide induisant son agrégation (panneau du bas), le nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de neurones dans l'hippocampe ne diminue pas par rapport à la situation (En géographie, la situation est un concept spatial permettant la localisation relative d'un espace par rapport à son environnement proche ou non. Il inscrit un lieu dans un cadre plus...) normale (panneau du haut). En revanche, après un mois de surexpression de la protéine Tau sauvage (panneau du milieu), une mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des...) neuronale importante est observée dans l'hippocampe (zone indiquée par la flèche).
© MIRCen.

Première cause de handicap (On nomme handicap la limitation des possibilités d'interaction d'un individu avec son environnement, causée par une déficience qui provoque une incapacité, permanente ou non et qui...) d'origine neurologique, la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer se manifeste par la perte progressive et irréversible de différentes fonctions cognitives, et particulièrement de la mémoire. Sur le plan lésionnel, elle est caractérisée notamment par l'hyperphosphorylation (1) de la protéine Tau et son accumulation sous forme d'agrégats dans plusieurs types cellulaires. Parmi les différents types d'agrégats intracellulaires de Tau contenus dans les neurones, les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), formes très agrégées de Tau, ont longtemps été considérées comme responsables de la neurodégénérescence des malades. En effet, leur nombre est fortement corrélé à la mort neuronale et le déclin cognitif. Pourtant, mort neuronale et DNF n'apparaissent pas dans les mêmes zones du cerveau des malades. De plus, des études ont montré dans des modèles de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...) transgéniques que les neurones dans lesquels s'accumulent les DNF survivent et même qu'ils communiquent encore entre eux. Ainsi, l'hypothèse a été émise que des formes complexes solubles de Tau ayant un état d'agrégation intermédiaire (formes oligomériques) pourraient être davantage toxiques que les DNF.

Des équipes de MIRCen, en collaboration avec des chercheurs du laboratoire Servier, des Université Lille 2 et Ludwig-Maximilians de Münich, ont cherché à élucider la toxicité des DNF in vivo. « Nous avons conçu un modèle de la maladie chez le rat, appelé modèle pro-agrégation, qui génère un grand nombre de DNF dans l'hippocampe, zone du cerveau qui joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle central dans la mémoire » explique Karine Cambon, chercheuse à MIRCen. La protéine Tau humaine sauvage et un peptide induisant l'agrégation de Tau (peptide pro-agrégation) y sont produits grâce à l'injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) de vecteurs de transfert de gènes. « Dans ce modèle, on observe une hyperphosphorylation pathologique de la protéine Tau, une localisation aberrante de la protéine dans les neurones et la présence de nombreuses DNF dès un mois après l'injection du vecteur, similaires aux lésions retrouvées chez les patients » poursuit la chercheuse. « En comptant le nombre de neurones dans l'hippocampe, nous avons montré que la présence de DNF ne provoque pas de mort neuronale au moins jusqu'à 3 mois après injection. » Étonnamment, lorsque la protéine Tau humaine sauvage est surexprimée seule, sans le peptide pro-agrégation, l'étude montre que Tau est plus fortement hyperphosphorylée, que les DNF ne sont pas présents et qu'une mort neuronale importante est induite dans l'hippocampe.

In vivo, les grands agrégats de Tau sembleraient donc être inoffensifs pour les neurones, au moins dans un premier temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), alors que les formes solubles, sans doute oligomériques, seraient les plus toxiques. Par ailleurs, l'étude montre que le nombre de DNF reflète de manière imparfaite la sévérité de la pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la...) alors que l'hyperphosphorylation de Tau serait un bien meilleur indicateur de neurodégénérescence. « Notre étude suggère qu'il est certainement plus approprié de développer des traceurs d'imagerie et des agents thérapeutiques capables de cibler spécifiquement ces formes solubles de Tau plutôt que les DNF » conclut Karine Cambon.

Note:
(1) La phosphorylation est une modification chimique qui correspond à l'ajout d'un groupe phosphate (Un phosphate, en chimie inorganique, est un sel d'acide phosphorique résultant de l'attaque d'une base par de l'acide phosphorique.) sur une molécule. La phosphorylation des protéines est courante et intervient classiquement dans la régulation de leur activité.


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Source: CNRS-INSB