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Posté par Adrien le Mardi 15/05/2018 à 00:00
Quand la machinerie intracellulaire déraille: Agir au coeur de la dépression
La dépression touche environ une personne sur 10 chaque année en France. Pourtant, les traitements dont on dispose aujourd'hui ne fonctionnent pas dans un cas sur trois. Une étude pluridisciplinaire, comprenant études cliniques, analyses sur tissus cérébraux post-mortem, et modèles animaux, publiée le 7 mai 2018 dans Nature Medicine, identifie le facteur de transcription Elk-1 comme nouvelle cible thérapeutique dans la dépression et ainsi ouvre des horizons (Conceptuellement, l’horizon est la limite de ce que l'on peut observer, du fait de sa propre position ou situation. Ce concept simple se...) pour une prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou un bénéfice...) plus adaptée.


Figure: Elk-1 est fortement exprimé dans le gyrus denté de l'hippocampe. Co-détection des ARNm elk1 (rouge) et vglut1 (vert) ; marquage nucléaire DAPI (bleu), coupe coronale de souris.
© Sylvie Dumas

La dépression est la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) psychiatrique la plus fréquente. Dans un tiers des cas, les traitements standards restent inefficaces, occasionnant des risques de rechutes et de complications sévères. L'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques est donc un enjeu majeur pour les patients présentant une dépression chronique et résistante aux traitements de référence.

Associant recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) clinique et fondamentale (En musique, le mot fondamentale peut renvoyer à plusieurs sens.), cette recherche (1) a permis de démontrer l'implication d'une protéine, le facteur de transcription Elk-1, dans la dépression et la résistance au traitement. Chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme...) ainsi que chez la souris, Elk-1 est fortement exprimé dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du...), en particulier au niveau de l'hippocampe, une région impliquée dans les réponses adaptatives au stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes environnementales. Dans le langage courant, on parle...). Régulant l'expression de très nombreux gènes directement au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en particulier celle des mammifères qui englobe...) de la cellule, Elk-1 joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) ainsi un rôle important dans la modification des émotions et du comportement.

L'étude de tissus cérébraux post mortem issus de la Banque de cerveaux Douglas - Bell (Bell Aircraft Corporation est un constructeur aéronautique américain fondé le 10 juillet 1935. Après avoir construit des avions de combat durant la Seconde Guerre mondiale, mais aussi le premier...) Canada (BCDBC) a permis de mettre en évidence des taux élevés de Elk-1 de l'hippocampe, dans la dépression résistante. Ces résultats ont été obtenus après comparaison entre des sujets sains, décédés de cause naturelle, et des sujets décédés par suicide (Le suicide (du latin suicidium, du verbe sui caedere « se massacrer soi-même ») est l’acte délibéré de mettre fin à sa propre vie. Dans le domaine...) au cours d'une dépression.

Deux études cliniques indépendantes ont par la suite été conduites à Montréal et Marseille. Menées sur des patients souffrant de dépression, ces études ont mesuré, avant et après traitement, la présence du marqueur Elk-1 dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la...). Des résultats identiques, associant un mauvais pronostic à un taux de Elk-1 élevé après traitement ont été retrouvés dans les deux études.

Le recours aux modèles animaux a été déterminant pour valider le lien de cause à effet entre le facteur de transcription Elk-1 et la dépression et tester l'efficacité d'une molécule pour contrer l'action de Elk-1 et agir sur les symptômes dépressifs. Chez la souris, augmenter l'expression de Elk-1 dans l'hippocampe, la structure cérébrale étudiée post-mortem, suffit pour induire des comportements dépressifs. A l'inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un élément y tel que x·y = y·x = 1, si 1 désigne...), inhiber sa signalisation à l'aide d'un composé qui perturbe spécifiquement l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) protéine-protéine entre Elk-1 et son régulateur principal, la MAP-kinase-ERK, induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité...) des effets antidépresseurs.

En rupture avec les stratégies conventionnelles du développement des antidépresseurs, qui agissent au niveau de la synapse, ce travail identifie une nouvelle approche pharmacologique (WO2010/037841) qui consiste à cibler directement un facteur de transcription pour traiter la dépression. Cette stratégie alternative pourrait être d'un intérêt décisif pour le développement de nouveaux médicaments, notamment pour les patients résistants aux traitements habituels.

Note:
(1) Cette découverte résulte d'une collaboration entre des équipes de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) Paris-Seine, de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille, de l'Institut de Neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des neurones et du système nerveux.) de la Timone, de l'Institut universitaire en santé mentale Douglas (Université McGill) et de l'Université Paris-Descartes.


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Source: CNRS-INSB