Le canal TREK1, une cible clé du Prozac

Des chercheurs de l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia-Antipolis) apportent du nouveau sur les mécanismes moléculaires associés au canal ionique TREK1. Leurs travaux, publiés le 8 février 2011 dans la revue PNAS, montrent notamment comment les antidépresseurs tels que le Prozac sont capables de réguler l'activité de ces canaux potassiques.


Les canaux ioniques sont des microgénérateurs de courant, qui permettent aux cellules nerveuses de communiquer entre elles. Il s'agit de protéines membranaires qui laissent passer un ou plusieurs types d'ions et qui régulent ainsi l'excitabilité des neurones. Le canal TREK1 est par exemple sélectivement perméable aux ions potassium (K?).

Récemment, les équipes de Michel Lazdunski et de Catherine Heurteaux à l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), ont montré que l'activité du canal TREK1 est impliquée dans les processus de régulation de l'humeur et plus particulièrement dans la dépression. En effet, les scientifiques ont mis en évidence que les souris chez qui le gène codant pour cette protéine membranaire a été inactivé, développent une résistance à la dépression et se comportent alors comme des souris sauvages, traitées aux antidépresseurs. Le canal TREK1 semble donc constituer une cible importante pour les médicaments employés contre la dépression, comme le Prozac. Cependant, les mécanismes moléculaires qui expliquent l'effet des antidépresseurs sur TREK1 étaient jusqu'à ce jour inconnus.

Grâce à l'élaboration d'une technique de fluorescence simple et originale, Guillaume Sandoz, un chercheur de l'IPMC, en association avec Ehud Isacoff et Sarah Bell de l'Université de Californie à Berkeley, a identifié le mécanisme par lequel la fluoxetine, molécule principale du Prozac, inhibe l'activité des canaux potassiques TREK1. La protéine TREK1 est composée d'une région ancrée dans la membrane plasmique du neurone, région qui constitue en fait le pore du canal ionique, et d'une région C-terminale (Ct) libre dans le milieu intracellulaire. Les scientifiques ont séparé le domaine Ct du reste de la protéine et l'ont coloré en vert avec la protéine fluorescente GFP. En utilisant la fluorescence pour suivre la localisation de cette région protéique marquée et en appliquant le "voltage imposé" qui permet d'évaluer le courant passant au travers de TREK1, ils ont montré que lorsque le domaine Ct est fixé à la membrane, le canal s'ouvre davantage. A l'inverse, lorsque le domaine se dissocie de la membrane, le canal TREK1 tend à se fermer. La fluoxetine provoque en fait la dissociation du domaine Ct du canal ionique de la membrane cellulaire et empêche ainsi le passage d'ions potassium à travers celle-ci. La prochaine étape pour les chercheurs sera d'identifier comment la fluoxetine parvient à détacher la partie C-terminale du reste de la protéine membranaire.

Cette première observation sur les mécanismes de régulation de TREK1 par la molécule clé du Prozac ouvre la voie au développement de drogues antidépressives plus spécifiques et efficaces. Par ailleurs, la méthode de fluorescence mise au point par les chercheurs présente l'avantage d'être simple et rapide ; elle pourra de fait être employée dans l'industrie pharmaceutique pour le criblage à haut débit de molécules actives sur TREK1 et donc potentiellement efficaces dans le traitement de la dépression.