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Posté par Adrien le Vendredi 15/04/2011 à 00:00
Le canal TREK1, une cible clé du Prozac
Des chercheurs de l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia-Antipolis) apportent du nouveau sur les mécanismes moléculaires associés au canal ionique TREK1. Leurs travaux, publiés le 8 février 2011 dans la revue PNAS, montrent notamment comment les antidépresseurs tels que le Prozac sont capables de réguler l'activité de ces canaux potassiques.


Le canal TREK1 (en bleu) contrôle le passage des ions potassium (en rose) au travers de la membrane plasmique (MP, en gris) des neurones. La fluoxetine (en orange) se fixe sur le domaine C-terminal (Ct) du canal, induisant sa dissociation de la membrane et ainsi la fermeture (Le terme fermeture renvoie à :) du canal. © IPMC, G. Sandoz.

Les canaux ioniques sont des microgénérateurs de courant, qui permettent aux cellules nerveuses de communiquer entre elles. Il s'agit de protéines membranaires qui laissent passer (Le genre Passer a été créé par le zoologiste français Mathurin Jacques Brisson (1723-1806) en 1760.) un ou plusieurs types d'ions et qui régulent ainsi l'excitabilité des neurones. Le canal TREK1 est par exemple sélectivement perméable aux ions potassium (K?).

Récemment, les équipes de Michel Lazdunski et de Catherine Heurteaux à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), ont montré que l'activité du canal TREK1 est impliquée dans les processus de régulation de l'humeur et plus particulièrement dans la dépression. En effet, les scientifiques ont mis en évidence que les souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) chez qui le gène codant pour cette protéine membranaire a été inactivé, développent une résistance à la dépression et se comportent alors comme des souris sauvages, traitées aux antidépresseurs. Le canal TREK1 semble donc constituer une cible importante pour les médicaments employés contre la dépression, comme le Prozac. Cependant, les mécanismes moléculaires qui expliquent l'effet des antidépresseurs sur TREK1 étaient jusqu'à ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant...) inconnus.

Grâce à l'élaboration d'une technique de fluorescence (La fluorescence est une émission lumineuse provoquée par diverses formes d'excitation autres que la chaleur. (on parle parfois de « lumière froide »). Elle peut...) simple et originale, Guillaume (Guillaume est un prénom masculin d'origine germanique. Le nom vient de Wille, volonté et Helm, heaume, casque, protection.) Sandoz, un chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont...) de l'IPMC, en association avec Ehud Isacoff et Sarah Bell (Bell Aircraft Corporation est un constructeur aéronautique américain fondé le 10 juillet 1935. Après avoir construit des avions de combat durant la Seconde Guerre mondiale, mais aussi...) de l'Université de Californie à Berkeley, a identifié le mécanisme par lequel la fluoxetine, molécule principale du Prozac, inhibe l'activité des canaux potassiques TREK1. La protéine TREK1 est composée d'une région ancrée dans la membrane plasmique du neurone (Un neurone, ou cellule nerveuse, est une cellule excitable constituant l'unité fonctionnelle de base du système nerveux. Le terme de « neurone » fut introduit...), région qui constitue en fait le pore du canal ionique, et d'une région C-terminale (Ct) libre dans le milieu intracellulaire. Les scientifiques ont séparé le domaine Ct du reste de la protéine et l'ont coloré en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un récepteur, appelé...) avec la protéine fluorescente GFP. En utilisant la fluorescence pour suivre la localisation de cette région protéique marquée et en appliquant le « voltage imposé » qui permet d'évaluer le courant passant au travers de TREK1, ils ont montré que lorsque le domaine Ct est fixé à la membrane, le canal s'ouvre davantage. A l'inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un...), lorsque le domaine se dissocie de la membrane, le canal TREK1 tend à se fermer. La fluoxetine provoque en fait la dissociation du domaine Ct du canal ionique de la membrane cellulaire et empêche ainsi le passage d'ions potassium à travers celle-ci. La prochaine étape pour les chercheurs sera d'identifier comment la fluoxetine parvient à détacher la partie C-terminale du reste de la protéine membranaire.

Cette première observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et d’étude appropriés. Le plaisir...) sur les mécanismes de régulation de TREK1 par la molécule clé du Prozac ouvre la voie au développement de drogues antidépressives plus spécifiques et efficaces. Par ailleurs, la méthode de fluorescence mise au point (Graphie) par les chercheurs présente l'avantage d'être simple et rapide ; elle pourra de fait être employée dans l'industrie pharmaceutique (L'industrie pharmaceutique est le secteur économique qui regroupe les activités de recherche, de fabrication et de commercialisation des...) pour le criblage à haut débit de molécules actives sur TREK1 et donc potentiellement efficaces dans le traitement de la dépression.

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Source: CNRS-INSB