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Posté par Adrien le Lundi 18/07/2011 à 12:00
Hormone: le code secret de l'oestradiol
Une étude menée par des chercheurs de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) et du Centre de biologie du développement (CBD, CNRS/Université Paul Sabatier - Toulouse III) a mis en évidence l'existence d'un « code » qui permettrait d'expliquer la complexité des effets d'une hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs spécifiques.) bien connue, l'oestradiol. Des modifications de ce code pourraient être impliquées dans le développement et/ou la progression de tumeurs. Ces travaux ont été publiés dans le journal Genes & development.


La fixation de l'oestradiol à un récepteur à oestrogènes (ER?) localisé sur la double hélice d'ADN, induit un changement structural qui permet le recrutement de coactivateurs (p160), puis des enzymes épigénétiques CBP et CARM1. CARM1 méthyle CBP sur plusieurs sites. En fonction de la configuration de ces méthylations, différents programmes génétiques sont mis en marche (La marche (le pléonasme marche à pied est également souvent utilisé) est un mode de locomotion naturel. Il consiste en un déplacement...). © IGBMC, Hinrich Gronemeyer, CBD, Laurence Vandel

L'oestradiol fait partie des hormones oestrogènes sécrétées par les ovaires. Impliquée dans le développement sexuel des femmes, cette hormone aurait également un rôle non négligeable dans la cancérogénèse. En effet, l'oestradiol agit comme un facteur de croissance dans les cancers du sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale...) à récepteurs d'oestrogènes positifs, ce qui explique pourquoi la thérapie antihormonale est fréquemment utilisée avec de bons résultats. Mais comment une simple molécule d'oestrogène peut-elle être responsable de changements physiologiques si importants et diversifiés ? Nombreuses sont les équipes scientifiques qui tentent depuis plusieurs années de répondre à cette question en décryptant les mécanismes d'action de cette molécule.

L'oestradiol agit sur l'ADN en s'y fixant grâce à un récepteur nucléaire qui possède à la fois un domaine de liaison à l'hormone et un domaine de liaison à l'ADN. La fixation de l'hormone à son récepteur induit un changement structural qui permet le recrutement de coactivateurs transcriptionnels. Ces derniers recrutent à leur tour deux enzymes épigénétiques, CARM1 et CBP, responsables de la sélection des gènes qui seront actifs ou non. Ce mécanisme était jusque-là bien connu. En revanche, pourquoi et comment des programmes génétiques totalement différents sont déclenchés restait une énigme. Des travaux conjoints entre les équipes d'Hinrich Gronemeyer à l'IGBMC et de Laurence Vandel au CBD ont récemment apporté de nouveaux éléments de compréhension sur l'action différenciée de l'oestradiol.

Alors que le groupe de Laurence Vandel a déjà montré que l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les...) CARM1 active la transcription des gènes cibles en modifiant, par méthylation, l'enzyme CBP (*), les chercheurs de l'IGBMC et du CBD démontrent aujourd'hui que différentes combinaisons de formes méthylées de CBP sont recrutées au niveau de répertoires de gènes distincts dans les cellules de cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...) du sein. Ces résultats suggèrent l'existence d'un « code » qui permettrait d'interpréter la forme méthylée de l'enzyme CBD et d'initier un sous-programme (En informatique, un sous-programme est un sous-ensemble du programme dans sa hiérarchie fonctionnelle. Un sous-programme doit pouvoir mémoriser l'adresse du code appelant pour permettre,...) génétique spécifique. Un tel code de modification post-traductionnel a d'ailleurs déjà été mis en évidence pour les histones, protéines qui structurent l'ADN ; c'est le fameux « code des histones ». Dans le cas de l'oestradiol, le fait que CBP soit un suppresseur de tumeurs et que CARM1 soit dérégulé dans certains cancers laisse penser que des modifications du code de méthylation de CBP pourraient être impliquées dans la tumorigénèse et/ou la progression tumorale.

Ces résultats identifient la régulation croisée entre les deux enzymes épigénétiques CARM1 et CBP comme un pivot de la réponse aux oestrogènes. Ils révèlent pour la première fois comment une petite molécule, en facilitant la communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle, groupale...) que l'animal (communication intra- ou inter-...) entre un récepteur et des enzymes de modification épigénétiques, peut réguler des réseaux géniques bien distincts.

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Source: CNRS-INSB