Avec le néon, l'hélium est chimiquement le moins réactif de tous les corps dans les conditions normales, en raison de sa valence égale à 0. Il peut néanmoins former des composés instables (excimères) avec le tungstène, l'iode, le fluor, le soufre et le phosphore en phase plasma, par décharge ou d'une autre manière. HeNe, HgHe, WHe et les ions moléculaires He+, He++, HeH+, HeD+ ont été créés de cette manière. Cette technique a aussi permis la production de la molécule neutre He, qui possède un plus grand nombre de systèmes de bandes, et HgHe, dont la cohésion ne semble reposer que sur des forces de polarisation. Théoriquement, d'autres composants comme le fluorohydrure d'hélium (HHeF) sont également possibles.
Il semblerait à l'heure actuelle que les seuls composés stables de l'hélium prouvés soient des complexes endoédriques de fullerènes, comme He@C, qui désigne un atome d'hélium emprisonné dans une cage de fullerène C.
L'hélium est le deuxième élément le plus abondant dans l'Univers connu (après l'hydrogène) et en constitue 23 % de la masse baryonique. La grande majorité de l'hélium a été formé par la nucléosynthèse primordiale, dans les minutes suivant le Big Bang. C'est pourquoi la mesure de son abondance contribue à fixer certains paramètres des modèles cosmologiques. Dans la majeure partie de l'existence des étoiles, il est formé par la fusion nucléaire de l'hydrogène. En fin de vie, les étoiles utilisent l'hélium comme matière première pour la création d'éléments plus lourds, par des processus bien plus rapides, voire explosifs. Au total, l'hélium de l'Univers ne provient qu'en très faible partie des étoiles.
Dans l'atmosphère terrestre, la concentration de l'hélium est 5,2×10-6 en volume. Cette basse concentration est assez constante dans le temps, en raison d'un équilibre entre la production continue d'hélium dans les roches et la fuite vers l'espace par divers mécanismes. Dans l'hétérosphère terrestre, une partie de la haute atmosphère, l'hélium et autres gaz légers sont les constituants les plus abondants.
Presque tout l'hélium sur Terre provient de la radioactivité α. On le trouve principalement dans les composés d'uranium et de thorium, notamment la pechblende, la carnotite et la monazite, parce qu'ils émettent des particules α, qui sont des noyaux d'hélium ionisé He2+, qui se neutralisent immédiatement avec des électrons. On estime à 3 000 t l'hélium ainsi produit chaque année dans la lithosphère. Dans la croûte terrestre, la concentration de l'hélium est 8×10-6 en volume. Dans l'eau de mer, elle n'est que de 4×10-12. Il y en a aussi de petites quantités dans les eaux minérales, le gaz volcanique et le fer météoritique. Comme l'hélium est piégé comme le gaz naturel par les couches de roches imperméables, on trouve les plus hautes concentrations d'hélium dans les gisements de gaz naturel, d'où l'on extrait la plupart de l'hélium commercial. Sa concentration en volume par rapport au gaz naturel varie de quelques parties par million à une concentration de 7 % identifiée dans le comté de San Juan, Nouveau-Mexique.
Pour l'utilisation à grande échelle, l'hélium est extrait par distillation fractionnée du gaz naturel, qui peut en contenir jusqu'à 7 %. Comme l'hélium a un point d'ébullition inférieur à tout autre corps, on utilise une basse température et une haute pression pour liquéfier presque tous les autres gaz (principalement le diazote et le méthane). L'hélium brut qui en résulte est alors purifié par exposition à des températures de plus en plus basses, ce qui fait précipiter pratiquement tout le diazote et autres gaz restants du mélange gazeux. On utilise enfin du charbon actif pour une étape finale de purification, pour obtenir ainsi de l'hélium d'une qualité de 99,995 %. La principale impureté de l'hélium de qualité A est le néon. Pour terminer la purification, la plupart de l'hélium produit est liquéfié, par un processus cryogénique. La liquéfaction est nécessaire pour les applications utilisant l'hélium liquide et permet d'ailleurs aux fournisseurs d'hélium de réduire le coût du transport à distance, car les plus grands réservoirs à hélium liquide ont une capacité au moins cinq fois plus grande que les remorques portant des cylindres d'hélium gazeux sous pression.
En 2005, environ 160 millions de m3 d'hélium ont été extraits du gaz naturel, ou puisés dans les réserves, avec environ 83 % des États-Unis, 11 % d'Algérie et le reste principalement de Russie et de Pologne. Aux États-Unis, la plupart de l'hélium est extrait du gaz naturel de Hugoton et des gisements voisins du Kansas, de l'Oklahoma et du Texas.
Une autre méthode de production et de purification de l'hélium est la diffusion du gaz naturel brut à travers des membranes semi-perméables ou d'autres barrières.
Il est possible de faire la synthèse de l'hélium en bombardant du lithium ou du bore avec des protons de haute énergie, mais cela ne constitue pas une méthode économiquement viable de production.