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Posté par Michel le Mardi 11/09/2012 à 00:00
Observer en temps réel la réparation d'une seule molécule d'ADN
L'ADN est sans cesse endommagé par des agents environnementaux tels que les rayons ultra-violets ou certaines molécules de la fumée de cigarette. Sans arrêt, les cellules mettent en ?uvre des mécanismes de réparation de cet ADN d'une efficacité redoutable. Une équipe de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un...) Jacques Monod (CNRS/Université Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les confluents de la...) Diderot), en collaboration avec des chercheurs des universités de Bristol en Angleterre (L’Angleterre (England en anglais) est l'une des quatre nations constitutives du Royaume-Uni. Elle est de loin la plus peuplée, avec 50 763 000 habitants (en 2006), qui représentent 83,8% de...) et Rockefeller aux Etats-Unis, est parvenue à suivre en direct, pour la première fois, les étapes initiales de l'un de ces systèmes de réparation de l'ADN encore peu connu. Grâce à une technique inédite appliquée à une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière possédant les...) unique d'ADN sur un modèle bactérien, les chercheurs ont compris comment plusieurs acteurs interagissent pour réparer l'ADN avec une grande fiabilité (Un système est fiable lorsque la probabilité de remplir sa mission sur une durée donnée correspond à celle spécifiée dans le cahier des charges.). Publiés dans Nature le 9 septembre 2012, leurs travaux visent à mieux comprendre l'apparition de cancers et comment ils deviennent résistants aux chimiothérapies.


Représentation d'une section de la double hélice d'ADN

Les rayons ultra-violets, la fumée (La fumée, parfois appelée boucane en Amérique du Nord, est un nuage de particules solides émis par un feu ou un échauffement mécanique. Ces particules sont principalement de la suie (du carbone...) de tabac ou encore les benzopyrènes contenus dans la viande trop cuite provoquent des altérations au niveau de l'ADN de nos cellules qui peuvent conduire à l'apparition de cancers. Ces agents environnementaux détériorent la structure même de l'ADN, entraînant notamment des dégâts dits "encombrants" (comme la formation de ponts chimiques entre les bases de l'ADN). Pour identifier et réparer ce type de dégâts, la cellule dispose de plusieurs systèmes, comme la "réparation transcriptionellement-couplée" (ou TCR pour Transcription-coupled repair system) dont le mécanisme d'action complexe reste encore aujourd'hui peu connu. Des anomalies dans ce mécanisme TCR, qui permet une surveillance permanente du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par des molécules d'ARN). Il contient en...), sont à l'origine de certaines maladies héréditaires comme le Xeroderma pigmentosum qui touche les "enfants de la Lune (La Lune est l'unique satellite naturel de la Terre et le cinquième plus grand satellite du système solaire avec un diamètre de 3 474 km. La...)", hypersensibles aux rayons ultra-violets du Soleil (Le Soleil (Sol en latin, Helios ou Ήλιος en grec) est l'étoile centrale du système solaire. Dans la classification astronomique, c'est une étoile de type naine jaune, et composée...).

Pour la première fois, une équipe de l'Institut Jacques Monod (CNRS/Université Paris Diderot), en collaboration avec des chercheurs des universités de Bristol en Angleterre et Rockefeller aux Etats-Unis, a réussi à observer les étapes initiales du mécanisme de réparation TCR sur un modèle bactérien. Pour y parvenir, les chercheurs ont employé une technique inédite de nanomanipulation de molécule individuelle (1) qui leur a permis de détecter et suivre en temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) réel les interactions entre les molécules en jeu sur une seule molécule d'ADN endommagée. Ils ont élucidé les interactions entre les différents acteurs dans les premières étapes de ce processus TCR. Une première protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine...), l'ARN polymérase (2), parcourt normalement l'ADN sans encombre mais se trouve bloquée lorsqu'elle rencontre un dégât encombrant, (tel un train (Un train est un véhicule guidé circulant sur des rails. Un train est composé de plusieurs voitures (pour transporter des personnes) et/ou de plusieurs wagons (pour transporter des marchandises), et peut être...) immobilisé sur les rails par une chute de pierres). Une deuxième protéine, Mfd, se fixe à l'ARN polymérase bloquée et la chasse du rail (Un rail (ou lisse en québécois) est une barre d’acier profilée. Deux files parallèles de rails mis bout à bout forment une voie ferrée. Ils...) endommagé afin de pouvoir ensuite y diriger les autres protéines de réparation nécessaires à la réparation du dégât. Les mesures de vitesses de réaction ont permis de constater que Mfd agit particulièrement lentement sur l'ARN polymérase: elle fait bouger la polymérase en une vingtaine de secondes. De plus, Mfd déplace bien l'ARN polymérase bloquée mais reste elle-même ensuite associée à l'ADN pendant des temps longs (de l'ordre de cinq minutes), lui permettant de coordonner l'arrivée d'autres protéines de réparation au site lésé.

Si les chercheurs ont expliqué comment ce système parvient à une fiabilité de presque 100%, une meilleure compréhension de ces processus de réparation est par ailleurs essentielle pour savoir comment apparaissent les cancers et comment ils deviennent résistants aux chimiothérapies.

Notes:

(1) Dans ces expériences de nanomanipulation, l'ADN endommagé est greffé à une surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent...) de verre (Le verre, dans le langage courant, désigne un matériau ou un alliage dur, fragile (cassant) et transparent au rayonnement visible. Le plus souvent, le verre est constitué d’oxyde de silicium (silice SiO2) et de...) d'un côté et une microbille magnétique de l'autre. La bille permet d'étendre l'ADN perpendiculairement à la surface et de mesurer son extension bout-à-bout par vidéomicroscopie. La fixation à l'ADN de diverses protéines, ainsi que leur action, est identifiable par la modification que la protéine génère dans la structure ou conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement de la même façon, mais dans lesquelles l'arrangement spatial des atomes est...) de l'ADN. Cette technique permet une analyse structurelle et cinétique (Le mot cinétique fait référence à la vitesse.) extrêmement fine de réactions biochimiques in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la fécondation in vitro (FIV). À...).

(2) L'ARN polymérase est responsable de la lecture de l'ADN d'un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) et sa réécriture sous forme d'ARN, processus connu sous le nom de "transcription".Il s'avère que l'ARN polymérase ne transcrit pas seulement les gènes, mais également l'ADN entre les gènes (jusqu'à récemment surnommé ADN "poubelle"), permettant par exemple à l'ARN polymérase d'effectuer son contrôle-qualité par TCR sur le génome entier d'un organisme.

Référence:

?Initiation of transcription-coupled repair characterized at single-molecule resolution?
Kevin Howan, Abigail J. Smith, Lars F. Westblade, Nicolas Joly, Wilfried Grange, Sylvain Zorman, Seth A. Darst, Nigel J. Savery et Terence R. Strick. Nature, en ligne le 9 septembre 2012


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Source: CNRS
 
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