La délétion du gène TSHZ3 responsable d'un syndrome autistique

Les équipes de Laurent Fasano et de Lydia Kerkerian-Le Goff à l'Institut de biologie du développement de Marseille, en collaboration avec les équipes de Pierre Roubertoux (Marseille) et de Joris Andrieux (Lille), et en partenariat avec plusieurs laboratoires européens et américains, identifient TSHZ3 comme un nouveau gène lié aux troubles du spectre autistique et essentiel pour le développement des neurones de projection du cortex cérébral. Cette étude est publiée dans la revue Nature Genetics.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurologiques qui se manifestent précocement au cours de l'enfance par des anomalies dans les interactions sociales ainsi que par des intérêts restreints et des comportements répétitifs. Leur étiologie est multifactorielle, avec une forte implication de facteurs génétiques, incluant des gènes impliqués dans le fonctionnement des synapses.

Les travaux princeps de l'équipe de Laurent Fasano concernant TSHZ3 avaient décrit ce facteur de transcription à doigts de zinc comme indispensable pour la myogenèse de l'uretère ainsi que pour la structuration des circuits neuronaux contrôlant la respiration. La délétion homozygote du gèneTshz3 chez la souris est létale. Ces souris présentent une dilatation bilatérale des uretères (1) et des troubles respiratoires (2).

Le consortium de recherche international, réuni autour des équipes de Laurent Fasano et de Lydia Kerkerian-Le Goff, apporte un faisceau d'arguments convergents, à partir d'études menées chez l'homme et sur des modèles murins, en faveur de l'existence d'un lien direct entre déficience de TSHZ3 et un sous-type de TSA, associant notamment traits autistiques et anomalies congénitales de l'appareil urinaire. Ainsi, ce syndrome est caractéristique de patients porteurs de microdélétions hétérozygotes dans la région chromosomique minimale commune 19q12 dont TSHZ3 est identifié comme le gène critique. De plus, les souris hétérozygotes Tshz3 présentent des anomalies comportementales de type autistique.

Chez l'homme et la souris, TSHZ3 est fortement exprimé dans les couches profondes du cortex cérébral embryonnaire. La délétion de Tshz3 chez la souris affecte l'expression corticale d'un ensemble de gènes dont une proportion majeure des orthologues humains est associée aux TSA, incluant des marqueurs de l'identité moléculaire des neurones des couches profondes du cortex cérébral. Chez ces souris, des altérations de la transmission et de la plasticité au niveau des synapses établies par ces neurones sont mises en évidence, alors que l'organisation en couches du cortex cérébral est préservée et que les principales voies de projection corticales sont présentes. Ces résultats confortent la piste d'une association entre TSA et défauts de la formation et/ou du fonctionnement des synapses et incitent à une analyse approfondie du lien entre TSHZ3 et communication entre neurones.

Ces travaux décrivent un syndrome autistique associé à la déficience de TSHZ3, lié à des anomalies du développement et du fonctionnement post-natal des neurones de projection du cortex cérébral. Ils mettent par ailleurs en exergue la coexistence de défauts du tractus rénal, défauts dont l'expression dès les stades embryonnaires pourrait favoriser la détection et la prise en charge précoce de patients atteints d'un sous-type de TSA.

Note:
(1). Caubit X. et al. Development 135, 3301-10 (2008)
(2). Caubit, X. et al.. J Neurosci 30, 9465-76 (2010)

Publication:
TSHZ3 deletion causes an autism syndrome and defects in cortical projection neurons.
Caubit X, Gubellini P, Andrieux J, Roubertoux PL, Metwaly M, Jacq B, Fatmi A, Had-Aissouni L, Kwan KY, Salin P, Carlier M, Liedén A, Rudd E, Shinawi M, Vincent-Delorme C, Cuisset JM, Lemaitre MP, Abderrehamane F, Duban B, Lemaitre JF, Woolf AS, Bockenhauer D, Severac D, Dubois E, Zhu Y, Sestan N, Garratt AN, Kerkerian-Le Goff L, Fasano L.
Nat Genet. 2016 Sep 26. doi: 10.1038/ng.3681.

Contact chercheur:

Laurent Fasano

Institut de Biologie du Développement de Marseille
CNRS UMR 7288. Université Aix Marseille
Parc scientifique de Luminy
163 Avenue Luminy
BP 907
13009 Marseille