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Posté par Isabelle le Mardi 31/10/2017 à 12:00
Lecture des variants génomiques: vers une médecine prédictive
Des généticiens de l'Université de Genève (UNIGE) ont fait un pas important vers une véritable médecine prédictive en explorant les liens entre maladie et activité génétique dans différents tissus. Ils ont ainsi construit un modèle, première étape pour identifier dans le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est...) non codant les séquences indiquant un effet pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie. Les germes pathogènes ou les bactéries...) lié à une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Dans une deuxième étude, ils ont été encore plus loin en associant le risque de développer une maladie - notamment la schizophrénie (Le terme de schizophrénie regroupe de manière générique un ensemble d'affections psychiatriques présentant un noyau commun, mais dites différentes quant à leur présentation et leur évolution. On...), les maladies cardiovasculaires ou encore le diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient...) ? à la variabilité de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) du génome dans différents types de cellules. Et leurs résultats ont apporté quelques surprises. Leurs découvertes, à lire dans Nature Genetics (Nature Genetics, est une revue scientifique britannique spécialisée dans tous les aspects de la recherche en génétique, de la...), pourrait bien révolutionner la manière dont chacun d'entre nous, selon son génome, prendra à l'avenir soin de sa santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.).

Ces études se basent sur les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) issues du projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a priori à l’identique, nécessitant le concours et...) international GTEx, pour "Genotype-Tissue Expression", lancé en 2010 et codirigé par le professeur Emmanouil Dermitzakis, généticien à la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie),...) de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au moment où les...) de Genève (UNIGE) et directeur du Centre de génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du...) Health 2030. Ce projet avait pour objectif de recueillir autant de tissus que possible provenant d'un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) d'individus afin de comprendre les effets que produisent les gènes et leurs variations. Les données publiées au cours des 7 dernières années ont ainsi permis aux scientifiques du monde (Le mot monde peut désigner :) entier de faire de considérables progrès dans l'analyse des variations génomiques propres à chacun de ces tissus et les prédispositions aux maladies.

L'examen de différents types de tissus humains prélevés sur des centaines de personnes a permis de mieux comprendre comment les variants génomiques - ces modifications dans l'orthographe du code ADN héritées de nos parents - pouvaient contrôler comment, quand et combien de gènes sont activés et désactivés dans les différents tissus, accroissant le risque de développer un large éventail de maladies. L'une des principales découvertes du consortium GTEx est qu'un même variant présent dans de multiples tissus peut avoir un effet différent selon le tissu concerné. Un variant qui affecte l'activité de deux gènes associés à la tension (La tension est une force d'extension.) artérielle aura par exemple un impact plus important sur l'expression de ces gènes dans l'artère (Une artère (du grec αρτηρία, artêria) est un vaisseau qui conduit le sang du cœur aux poumons ou aux autres tissus...) tibiale, même si l'activité des gènes est plus élevée dans d'autres tissus.

Comprendre l'effet pathogène des variations du génome non codant

Pour évaluer l'influence des variants sur l'activité des gènes, les chercheurs effectuent une analyse dite "eQTL". Un eQTL - ou locus quantitatif d'expression des caractères ? consiste en une association entre un variant à un emplacement précis du génome et le niveau d'activité d'un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique...) dans un tissu particulier. En comparant les eQTL des différents tissus aux gènes associés à des maladies on peut donc déterminer quels tissus sont les plus liés à une maladie. Mais si on peut associer une région du génome à un phénotype (une maladie, par exemple), les scientifiques n'étaient pas encore en mesure de déterminer précisément quel nucléotide - les briques de notre ADN -, lorsqu'il mute (MUTE était un réseau d'échange de fichiers de « troisième génération » qui procure des fonctionnalités de recherche et de...), contribue au phénotype en question. Emmanouil Dermitzakis souligne ainsi: "Nous devions concevoir un modèle permettant de relier précisément les variants à une maladie particulière. Notre but, pour simplifier, était de localiser le nucléotide exact qui, en cas de mutation, augmente le risque d'une maladie, plutôt que la région ou le gène associé."

Pour construire un modèle solide, les scientifiques ont effectué les analyses eQTL de centaines d'échantillons et ont identifié des milliers de variations causales dans le génome non codant. En utilisant cet ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un...) de données, ils ont commencé à construire des modèles visant à reconnaître ces variations à partir de séquences d'ADN, sans avoir à les relier aux phénotypes existants. Comme le décrit Andrew A. Brown, maître assistant au département de médecine génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) et développement de la Faculté de médecine de l'UNIGE et l'un des premiers auteurs de ces études: "Nous voulions reconnaître les variants pathogènes sans aucune autre information que cette séquence. Si notre modèle est confirmé, nous résoudrons l'un des problèmes majeurs de la génomique moderne: en lisant simplement des séquences d'ADN non codant, nous pourrons identifier leurs effets pathogènes. C'est le véritable avenir de la médecine prédictive (La médecine prédicitive est une expression popularisée par le professeur Jacques Ruffié, dans son livre Naissance de la médecine...)."

A chaque tissu son propre risque

Pour évaluer une prédisposition génétique (Une prédisposition génétique est la configuration génétique d'un organisme qui le rend vulnérable à un problème de santé, l'environnement et les relations de l'organisme avec...) à une maladie, les variations des gènes sont généralement associées à un phénotype. "Pourtant, cette méthode ne donne qu'une image partielle d'un tableau (Tableau peut avoir plusieurs sens suivant le contexte employé :) plus large", indique Halit Ongen, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de...) au département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l'UNIGE et premier auteur de la deuxième étude publiée dans Nature Genetics (Genetics (à ne pas confondre avec le Journal of Genetics) est une revue scientifique américaine de génétique, fondée par George Harrison Shull en 1916. Elle est publiée une fois par...). "La base de données (En informatique, une base de données (Abr. : « BD » ou « BDD ») est un lot d'informations stockées dans un dispositif...) GTEx nous a permis de concevoir un modèle statistique (Une statistique est, au premier abord, un nombre calculé à propos d'un échantillon. D'une façon générale, c'est le résultat de...) qui relie les variations du génome non codant aux gènes et aux maladies. Néanmoins, pour être valide, l'analyse du risque de maladie doit aller plus loin, en définissant précisément dans quel tissu doit se trouver le gène mal exprimé pour que ce risque soit élevé.". Les scientifiques ont ainsi pu classer la contribution de l'effet génétique des différents tissus sur les maladies. Et les résultats ont été surprenants! Dans le cas de la schizophrénie, par exemple, les tissus cérébraux apparaissent assez logiquement comme les premiers facteurs contribuant au risque de développer la maladie. Bien moins évident, l'intestin (L'intestin est la partie du système digestif qui s'étend de la sortie de l'estomac à l'anus. Chez les humains et la plupart des mammifères, il est divisé...) grêle (La grêle est un type de précipitation qui se forme dans des orages particulièrement forts lorsque l'air est très humide et que les courants ascendants sont puissants. Elle prend la forme de billes de glace (grêlons) dont...) semble également contribuer de manière substantielle à ce risque.

S'il existe déjà des éléments cliniques indiquant que l'intestin envoie des signaux au cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...) par le biais du microbiome, ces résultats révèlent que la génétique de l'intestin grêle pourrait influencer le microbiome qui, à son tour, affecterait le cerveau; cela pourrait être très utile pour orienter la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique...) vers des organes qui, génétiquement, contribuent beaucoup à une maladie plutôt que de limiter la recherche aux organes touchés. Par exemple, on pourrait identifier des biomarqueurs qui pourraient servir de signaux d'alerte pour une maladie à venir.

De la recherche de pointe à la prévention personnalisée: un nouvel outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la simplification des actions entreprises, par une plus grande...) au service de la médecine de haute précision

Mieux comprendre comment le génome d'une personne influe sur la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une...) des maladies agira (Agira est une commune italienne de la province d'Enna dans la région Sicile en Italie.) également sur la prévention. "Nous pouvons maintenant intégrer les variations, les gènes et les tissus dans un seul cadre d'analyse. Si chez beaucoup de gens la maladie aura les mêmes effets, les perturbations biologiques qui l'y ont conduit peuvent varier considérablement", souligne Emmanouil Dermitzakis. "Notre découverte a de nombreuses implications dans le domaine de la médecine personnalisée, et sont précisément les questions sur lesquelles nous travaillons au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en particulier celle des...) Centre de génomique Health 2030. La traduction de ces recherches fondamentales en applications cliniques profitera à tous, ici en Suisse, mais nous permettra aussi de mener d'importantes recherches qui façonneront la médecine de demain."

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Source: Université de Genève (UNIGE)
 
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