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Posté par Adrien le Lundi 27/11/2017 à 00:00
Découverte d'un chef d'orchestre de l'agressivité des tumeurs cérébrales les plus malignes
La grande diversité des cellules malignes des tumeurs cérébrales est une source majeure de résistance aux traitements. Cette diversité est le fruit de mutations génétiques et plus encore d'adaptations fonctionnelles des cellules aux variations de leur environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme...). En comparant les gènes dont les marques épigénétiques varient avec l'état fonctionnel des cellules, une équipe du laboratoire Neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des...) Paris-Seine, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le...) de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie...) Valrose, de l'hôpital (Un hôpital est un lieu destiné à prendre en charge des personnes atteintes de pathologies et des traumatismes trop complexes pour pouvoir être traités à domicile ou dans le...) Pasteur de Nice, et de l'Institut universitaire d'hématologie, révèle que l'agressivité (L'agressivité est une modalité du comportement des êtres vivants et particulièrement de l'être humain, qui se reconnait à des actions où la violence est dominante.) des cellules dépend du facteur de transcription ARNT2. Ces travaux ont été publiés le 17 novembre 2017 dans la revue Acta Neuropathologica.


Figure. ARNT2 agit comme un chef d'orchestre qui contrôle l'expression de gènes essentiels au caractère tumorigène des cellules, dont les facteurs de transcription SOX9, POU3F2 et OLIG2. Les cellules de glioblastomes humains forment une tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision...) chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) uniquement lorsqu'elles expriment ARNT2.
©.Alexandra Bogeas, Elias El-Habr et Ghislaine Morvan-Dubois

Une des sources importantes de la résistance des tumeurs cancéreuses solides aux traitements actuels est l'hétérogénéité des cellules au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en particulier celle des...) de la tumeur. Le glioblastome, la plus fréquente et la plus grave des tumeurs du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont...) chez l'adulte, est un exemple caricatural de cette hétérogénéité. La diversité des cellules tumorales qui le composent provient non seulement de l'accumulation de mutations mais aussi de la capacité des cellules à changer leur mode de fonctionnement dans un contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de...) génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus limitée à celle d'un...) constant. On retrouve ainsi des cellules prolifératives ou quiescentes, plus ou moins motiles, sensibles ou résistantes aux thérapies, voire même tumorigènes ou non, c'est-à-dire capables ou non d'initier à elles seules une nouvelle tumeur. Cette plasticité fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument....) remarquable permet l'adaptation des cellules des glioblastomes aux modifications de leur environnement au cours de la croissance de la tumeur mais participe également à la résistance aux traitements actuels. En élucider les mécanismes est donc essentiel pour développer des thérapies plus efficaces.

Pour identifier les réseaux moléculaires qui distinguent les sous-populations cellulaires les plus agressives - celles aux propriétés tumorigènes - les chercheurs ont exploité les changements de marques épigénétiques qui accompagnent les changements d'état fonctionnel des cellules. Deux marques de l'histone 3, la triméthylation de la lysine 4 (H3K4me3) associée à l'expression active des gènes et celle de la lysine 27 (H3K27me3) associée à une répression de l'expression d'un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN)...), ont été examinées. Ils sont partis de cellules de glioblastome dont les propriétés initiatrices de tumeur sont bloquées par l'expression forcée d'un groupe de micro-ARN. Chez les patients, ce groupe de micro-ARN est associé aux régions de la tumeur présentant une faible prolifération et un aspect différencié. Ils ont combiné immunoprécipitations de la chromatine et séquençage (En biochimie, le séquençage consiste à déterminer l'ordre linéaire des composants d'une macromolécule (les acides aminés d'une protéine, les nucléotides d'un acide...) de l'ADN qui y est associé, manipulations génétiques de cellules cancéreuses isolées à partir de résections chirurgicales de différentes patients atteints de glioblastome, greffes intracérébrales chez la souris et analyses histologiques des tumeurs des patients.

L'identification des gènes associés à un changement de marques d'histone a permis de révéler un réseau (Un réseau informatique est un ensemble d'équipements reliés entre eux pour échanger des informations. Par analogie avec un filet (un réseau est un « petit rets », c'est-à-dire un petit filet), on...) de facteurs de transcription liés au comportement cancéreux, à l'état souche et au développement neuronal, ainsi qu'une association insoupçonnée entre la répression du facteur de transcription ARNT2 et la perte de tumorigénicité cellulaire. Chez les patients, l'expression d'ARNT2 prédomine dans les zones prolifératives de la tumeur. Inversement l'inhibition de l'expression d'ARNT2 supprime la capacité des cellules à former une tumeur quand elles sont greffées in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par...). ARNT2 est donc nécessaire à la tumorigénicité des cellules, notamment en contrôlant l'expression de trois facteurs de transcription pro-tumorigènes, SOX9, POU3F2 et OLIG2. ARNT2 se révèle donc être un composant essentiel du réseau de facteurs de transcription responsable de l'agressivité des cellules de glioblastome.

Ces résultats fournissent la première démonstration (En mathématiques, une démonstration permet d'établir une proposition à partir de propositions initiales, ou précédemment...) d'un rôle fonctionnel d'ARNT2 dans les cancers du cerveau et apportent une vision nouvelle et inattendue du réseau et de l'organisation (Une organisation est) hiérarchique du réseau de facteurs de transcription qui régit la tumorigénicité des cellules de glioblastome.

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Source: CNRS-INSB
 
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