Recherchez sur tout Techno-Science.net
       
Techno-Science.net : Suivez l'actualité des sciences et des technologies, découvrez, commentez
Posté par Adrien le Samedi 17/02/2018 à 00:00
Les bases structurales du recrutement de la télomérase dévoilées
L'extrémité des chromosomes est protégée par des structures appelées télomères constitués de séquences répétées d'ADN sur lesquelles viennent se fixer des protéines spécifiques. Les télomères sont essentiels au maintien de l'intégrité du matériel génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) et leur longueur (La longueur d’un objet est la distance entre ses deux extrémités les plus éloignées. Lorsque l’objet est filiforme ou en forme de lacet, sa...) conditionne la capacité proliférative des cellules. Les séquences répétées de l'ADN télomérique sont synthétisées par une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les réactions chimiques du...) appelée la télomérase dont l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) permet de compenser l'érosion des télomères au cours des générations successives des cellules. Un travail collaboratif (Le travail est souvent naturellement collectif et collaboratif, c'est-à-dire qu'il fait interagir plusieurs acteurs pour la réalisation de tâches qui visent à atteindre un but commun. La notion de travail collaboratif...) entre l'institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel...) de Biochimie et de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants (ou ayant...) cellulaire de Shanghai (Shanghai (chinois : 上海 ; en pinyin shànghǎi prononciation ; shanghaïen : zanhe ; littéralement « sur la mer ») est...), les université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) de Johns Hopkins et de Boulder, et le Centre de Recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) en Cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un médecin qui pratique cette...) de Marseille a établi les bases structurales et moléculaires du recrutement de la télomérase à l'extrémité des chromosomes de la levure (Une levure est un champignon unicellulaire apte à provoquer la fermentation des matières organiques animales ou végétales. Les levures sont employées pour la fabrication du vin, de la bière, des spiritueux, des alcools...) Saccharomyces cerevisiae. Ces travaux ont été publiés dans la revue Cell le 11 janvier 2018.


Figure: Bases moléculaires et structurales du recrutement de la télomérase chez S. cerevisiae.
A) En phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) G1, la télomérase constituée de la sous unité catalytique Est2 et de l'ARN TLC1 est ancrée au voisinage (La notion de voisinage correspond à une approche axiomatique équivalente à celle de la topologie. La topologie traite plus naturellement les notions globales comme...) de l'extrémité du télomère grâce à une double interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose...) entre yKu et TLC1 et yKu et Sir4. Les protéines Pop1, Pop 6 et Pop7 contribuent à l'assemblage de la télomérase.
B) Modèle atomique de l'interaction TLC1-yKu70/80-Sir4 respectivement représentés en orange, vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain...), bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en luminosité du cyan à une teinte plus sombre comme le...) et jaune (Il existe (au minimum) cinq définitions du jaune qui désignent à peu près la même couleur :). Ce modèle d'interaction a servi de base à la conception de mutations utilisées pour valider le modèle.
C) En phase S, la sous-unité Est1 s'associe à la télomérase qui est recrutée à l'extrémité du chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les...) grâce à l'interaction de Est1 avec le motif 1-N de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) affine (En mathématiques, affine peut correspondre à :) du simple brin télomérique Cdc13. Le motif 1-C de Cdc13 contribue à l'action de la télomérase par un mécanisme qui reste à élucider.
D) Modèle atomique de l'interaction entre Cdc13 et Est1. Comme précédemment, ce modèle a été validé" in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant,...) par l'introduction de mutations spécifiques.
© Vincent Geli

Les télomères sont des structures nucléoprotéiques qui protègent les extrémités des chromosomes et participent à leur réplication. L'ADN télomérique est constitué de séquences répétées en tandem synthétisées par la télomérase. La télomérase est une reverse transcriptase spécialisée constituée d'une sous-unité enzymatique associée à un ARN qui sert de matrice pour l'addition (L'addition est une opération élémentaire, permettant notamment de décrire la réunion de quantités ou l'adjonction de grandeurs extensives...) des répétitions télomériques. Les fonctions télomériques sont assurées par un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui...) de protéines spécifiques appelées "Shelterin" qui se fixent directement ou indirectement sur l'ADN télomérique. En absence de télomérase, l'ADN télomérique se raccourcit à chaque cycle de division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la fonction "division par ce nombre" est la...) entrainant la déprotection partielle des extrémités des chromosomes. Les télomères déprotégés induisent alors une cascade d'événements qui aboutit à la sénescence réplicative. Cet arrêt de la prolifération contribue au vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant progressivement l'aptitude d'un objet, d'une information ou d'un organisme à assurer ses fonctions.) de l'organisme et constitue un frein (Un frein est un système permettant de ralentir, voire d'immobiliser, les pièces en mouvement d'une machine ou un véhicule en cours de déplacement.) majeur au développement tumoral.

Depuis la découverte de la télomérase en 1985 chez le cilié Tetrahymena, les chercheurs se sont posés la question du recrutement de la télomérase à l'extrémité des chromosomes. Comment cette ribonucléoprotéine s'associe-t-elle aux extrémités des chromosomes et accède à l'extrémité 3' simple brin des télomères qui constitue son substrat ? La levure de boulanger (Le boulanger est spécialisé dans la fabrication du pain, de ses dérivés, de la viennoiserie.) a été un excellent modèle pour comprendre les bases du recrutement de la télomérase. Les travaux de différentes équipes avaient précédemment montré que le recrutement de la télomérase aux télomères se produisait en fin de phase S (phase de réplication des chromosomes) et dépendait en partie de l'interaction entre une protéine se fixant sur l'ADN simple brin télomérique (Cdc13) et une sous unité de la télomérase (Est1). Il avait été aussi montré que l'hétérodimère yKu70/80, normalement associé aux extrémités d'ADN avait un rôle particulier aux télomères de levure en ancrant la télomérase aux télomères en phase G1 (phase végétative) grâce à une double interaction, d'une part avec la protéine de l'hétérochromatine télomérique Sir4, et d'autre part, avec l'ARN de la télomérase appelé TLC1. Néanmoins, les relations fonctionnelles entre la fixation de la télomérase en phase G1 et son recrutement et son activité n'étaient pas élucidés.

L'équipe de l'Université de Shanghai a déterminé la structure tridimensionnelle des interactions de yKu et de Cdc13 avec leurs interacteurs respectifs (TLC1 et Sir4 ; Est1). Basé sur leurs données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) structurales, un modèle a été proposé, puis vérifié in vivo par l'équipe du CRCM et les équipes américaines. Comme il est indiqué sur la figure ci-dessous, l'analyse structurale et moléculaire indique qu'en phase G1, l'hétérodimère yKu (représenté en vert et bleu) se fixe à l'ARN de la télomérase (TLC1) en utilisant la même surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu avec sa...) que celle normalement utilisée pour se fixer à l'ADN. L'interaction entre yKu et la protéine Sir4, associée à la chromatine télomérique, ancre le complexe yKu-télomérase au voisinage de l'ADN télomérique. Pendant la phase de réplication des chromosomes, dans un deuxième temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), le complexe télomérase va être recruté sur son substrat (l'ADN télomérique simple brin) grâce à l'interaction entre la protéine Cdc13 (en rouge) et la sous-unité Est1 du complexe télomérase. L'analyse structurale et moléculaire montre que la protéine Cdc13 affine du simple brin télomérique utilise un motif structural dans sa partie N-terminale pour interagir avec Est1. Cdc13 possède un deuxième motif dans sa partie N-terminale essentiel à l'activité de la télomérase dont le mode d'action demeure inconnu. Ce travail basé sur une analyse structurale et moléculaire a permis de concilier les différents modèles apparemment contradictoires proposés pour expliquer le recrutement de la télomérase.

Commentez et débattez de cette actualité sur notre forum Techno-Science.net. Vous pouvez également partager cette actualité sur Facebook, Twitter et les autres réseaux sociaux.
Icone partage sur Facebook Icone partage sur Twitter Partager sur Messenger Icone partage sur Delicious Icone partage sur Myspace Flux RSS
Source: CNRS-INSB