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Posté par Adrien le Jeudi 01/03/2018 à 00:00
Auto-immunité: détourner un ancien remède pour une nouvelle thérapie
Le guanabenz est un médicament qui a été commercialisé pour le traitement de l'hypertension artérielle de 1982 à 2000 et a tout récemment été montré capable d'interférer avec la réponse intégrée au stress cellulaire. Les chercheurs du Centre d'Immunologie (L'immunologie est la branche de la biologie qui s'occupe de l'étude du système immunitaire. Apparu très tôt dans l'échelle de l'évolution, ce système a évolué pour...) de Marseille-Luminy ont pu mettre en évidence que le guanabenz altère le fonctionnement de cellules immunitaires spécialisées dans la production d'interféron de type-I ou d'anticorps, et que le traitement de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de...) avec cette molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière...), les protège des conséquences de différentes pathologies inflammatoires, comme le lupus systémique (La systémique - du grec « systema », « ensemble organisé » - est une méthode scientifique qui applique la théorie systémique comme...) érythémateux. Ces travaux ont été publiés le 23 janvier 2018 dans la revue Science Signaling.


Figure: Le guanabenz (GBZ, C8H8Cl2N4) est une petite molécule (PM 231.08 g/mol) qui inhibe l'activation des cellules dendritiques (DCs) par les acides nucléiques notamment à travers le récepteur Toll-like 9 qui détecte l'ADN. La relocalisation pendant l'activation des DCs des molécules du CMH II (en vert) à partir des endosomes (en rouge) vers la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu avec...) cellulaire, ici révélée par de la microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des éléments invisibles à...) confocale à immunofluorescence, est inhibée par le GBZ. Le GBZ inhibe aussi in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un...) la production d'interferons de type I par les DCs de souris et les cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines (pDCs) en réponse à de l'ADN ou du sérum de patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est...) lupique contenant des immunoglobulines anti-ADN. Le GBZ protège des souris sensibilisées d'un choc (Dès que deux entitées interagissent de manière violente, on dit qu'il y a choc, que ce soit de civilisation ou de particules de hautes énergies.) cytokinique létal induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) par une injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) d'ADN enrichi en motifs CpG. Le GBZ protège des symptômes lupiques induit chez la souris par l'injection de pristane, et notament de l'accumulation d'anticorps auto-réactifs anti-nucléaire associées avec cette pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance...) auto-immune plusieurs mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) après l'injection.
© Dr. Alexis Combes, Dr. Jessica Perego, plate-forme d'imagerie (L’imagerie consiste d'abord en la fabrication et le commerce des images physiques qui représentent des êtres ou des choses. La...) du CIML.

Le guanabenz (GBZ), connu sous le nom commercial (Un commercial (une commerciale) est une personne dont le métier est lié à la vente.) de Wytensin, a été homologué par la "U.S. Food and Drug administration" en 1982 pour le traitement de l'hypertension artérielle (L' hypertension artérielle, ou HTA, est définie par une pression artérielle trop élevée.). Plus récemment, des cribles à haut débit (Le terme de haut débit (ou large bande par traduction littérale de l'expression anglosaxonne broadband) fait référence à des capacités d'accès à internet supérieures à celle de l'accès analogique par modem (typique : 56 kb/s) et...) effectués avec des composés chimiques de petite taille ont permis de montrer que le guanabenz (GBZ) inhibe aussi la réponse intégrée au stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes...) cellulaire, qui est une voie biochimique induite lorsque des cellules sont exposées à un stress d'origine métabolique, oxydatif ou microbien. L'une des cibles identifiée du GBZ est la sous-unité régulatrice 15A de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) phosphatase 1 (également connue sous le nom de GADD34) qui est nécessaire à la réactivation des activités de synthèse protéique, normalement bloquées dans des cellules stressées ou infectées. L'équipe "Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des...) des cellules dendritique" du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy avait pu démontrer que GADD34 est une molécule très importante pour obtenir une réponse immunitaire innée efficace vis-à-vis d'une infection virale, comme celle par le virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus...) Chikungunya (Le chikungunya (en abrégé le chik) , est une maladie infectieuse tropicale, due à un arbovirus (noté CHIKV, pour chikungunya virus), un...). C'est donc naturellement que l'équipe a évalué le potentiel thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) du GBZ comme inhibiteur de l'activation de cellules majeures du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le...), comme les cellules dendritiques et les cellules B.

Les résultats montrent que le GBZ inhibe complétement la signalisation dépendante des récepteurs Toll-like dans les cellules dendritiques. La stimulation (Une stimulation est un événement physique ou chimique qui active une ou plusieurs cellules réceptrices de l'organisme. La cellule traduit la stimulation par un potentiel d'action, qui est...) de ces récepteurs mène normalement à la production d'Interférons de type I, une famille de cytokines antivirales, et aussi à une forte augmentation des propriétés immuno-stimulatrices des cellules dendritiques ou des cellules B productrices d'anticorps. Les récepteurs Toll-like inhibés par le GBZ, sont capables de reconnaitre des acides nucléiques en circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles sur une route.) suite à une infection virale ou une mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles). Chez les organismes...) cellulaire anormale, ce qui, dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est...) de patients atteints de maladies auto-immunes, se traduit par la présence de nombreux complexes formés d'acides nucléiques liés à des auto-anticorps. L'activation exacerbée des récepteurs Toll-like par ces complexes auto-immuns est responsable en partie du déclenchement et de la récurrence de certaines de ces maladies.

Le GBZ pourraient donc être utilisé pour réduire les symptômes de ces pathologies inflammatoires souvent liées à une production d'interferons exacerbée et incontrôlée, comme c'est le cas dans lupus systémique érythémateux (lupus). Les chercheurs ont pu montrer qu'un traitement avec le guanabenz diminue la gravité (La gravitation est une des quatre interactions fondamentales de la physique.) des symptômes auto-immuns observés dans un modèle de lupus induit chimiquement chez la souris. Le GBZ et ses dérivés protègent aussi efficacement les animaux contre les tempêtes de cytokines pro-inflammatoires induites par l'injection directe (L'injection directe est une technologie utilisée dans les moteurs à combustion interne. Elle consiste à diffuser le carburant directement dans la chambre de combustion plutôt qu'en amont dans la tubulure d'admission...) d'endotoxines, ce qui pourrait aussi se révéler un avantage majeur dans le traitement du choc septique. De manière surprenante, ils ont aussi découvert, grâce à des techniques d'analyse génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus limitée à celle d'un seul...), que le GBZ exerce son effet sur la signalisation des récepteurs Toll-like, en inhibant l'expression de certains gènes contrôlant la synthèse de l'un des métabolite du cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques. Le cholestérol tire son nom du grec...), l'hydroxy-cholesterol-25. Cette découverte ouvre donc aussi de nouvelles voies d'exploration (L'exploration est le fait de chercher avec l'intention de découvrir quelque chose d'inconnu.) sur les possibilités d'interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface désigne ainsi ce que chaque élément a besoin de connaître de l’autre pour pouvoir fonctionner correctement.) entre transformation du cholestérol cellulaire et le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de la réponse immunitaire.

Ces travaux posent aussi une question sur l'importance et les possibilités de reconversion de molécules thérapeutiques, souvent devenues obsolètes pour leur indication (Une indication (du latin indicare : indiquer) est un conseil ou une recommandation, écrit ou oral.) d'origine, vers des thérapies innovantes. En 1982, le GBZ a été approuvé en clinique pour le traitement de l'hypertension grâce à son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) agoniste sur le récepteur adrénergique inhibiteur alpha-2. Grace au progrès technologique, il a pu être démonté que le GBZ pouvait aussi interagir avec plusieurs autres cibles moléculaires et avait donc probablement un potentiel thérapeutique plus large que celui envisagé à l'origine. Paradoxalement, ces activités additionnelles représentent aujourd'hui un handicap (On nomme handicap la limitation des possibilités d'interaction d'un individu avec son environnement, causée par une déficience qui provoque...) important pour la requalification de ce médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou...), en raison des modalités actuelles d'autorisation de mise sur le marché devenues beaucoup plus restrictives qu'il y a 40 ans.

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Source: CNRS-INSB