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Posté par Adrien le Dimanche 04/03/2018 à 00:00
Des marques épigénétiques au service de la recombinaison méiotique
La recombinaison homologue est à l'origine d'échanges entre chromosomes lors de la méiose, division cellulaire spécialisée qui génère les gamètes haploïdes. Ces échanges ont lieu dans des régions du génome de taille restreinte, déterminées chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est...) et la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses...) par les sites de fixation de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...) PRDM9. Des chercheurs de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) humaine ont publié le 22/02/2018 dans la revue Molecular Cell la mise en évidence du rôle essentiel de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) méthyl-transférase de PRDM9 dans la détermination des sites de recombinaison méiotique chez la souris.


Figure: Schéma du mécanisme permettant à PRDM9 de déterminer la position des sites de recombinaison méiotique. PRDM9 (en rose) reconnait des séquences d'ADN spécifiques dans le génome, auxquelles il se fixe. Grâce à son activité méthyl-transférase, PRDM9 appose des modifications (H3K4me3 et H3K36me3) sur les nucléosomes (en gris) adjacents. PRDM9 interagit également avec une ou plusieurs protéines (en orange) impliquées dans le recrutement du complexe protéique qui va catalyser la formation de cassure (En minéralogie, la cassure désigne l'aspect de la surface d'un minéral qui, après avoir été soumis à une contrainte, se brise en présentant des surfaces de fractures irrégulières, dans des...) double-brin de l'ADN. Ces deux processus coordonnés par PRDM9 permettent la formation de cassures double-brin, qui vont être réparées par recombinaison homologue.
© Frédéric Baudat et Bernard de Massy

Etape essentielle de la reproduction (La Reproduction. Eléments pour une théorie du système d'enseignement est un ouvrage de sociologie co-écrit par Pierre Bourdieu et...) sexuée des eucaryotes, la méiose est la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la fonction "division par ce nombre" est la réciproque de la fonction "multiplication par ce...) cellulaire spécialisée qui permet, à partir d'une cellule diploïde (contenant deux lots chromosomiques complets), de générer les gamètes haploïdes (un seul lot chromosomique) utilisés lors de la fécondation (La fécondation, pour les êtres vivants organisés, est le stade de la reproduction sexuée consistant en une fusion des gamètes mâle et femelle en...). Le processus appelé recombinaison méiotique résulte de la formation programmée de cassures double-brin de l'ADN, qui sont réparées par recombinaison homologue. La formation d'un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de cassures double-brin de l'ADN (plusieurs centaines chez les mammifères) est un risque potentiel important pour la cellule.

Les cassures double-brin méiotiques ont lieu préférentiellement dans des régions de taille restreinte appelées points chauds de recombinaison. Chez certains vertébrés (Les vertébrés forment un sous-embranchement du règne animal. Ce taxon, qui dans sa version moderne exclut les myxines, est considéré comme monophylétique. Il appartient à l'embranchement des Chordés,...) dont l'homme et la souris, la position des points chauds de recombinaison est déterminée par la fixation d'une protéine, PRDM9, qui reconnait des séquences spécifiques d'ADN auxquelles elle se fixe. PRDM9 est une histone méthyl-transférase qui catalyse (La catalyse est l'action d'une substance appelée catalyseur sur une transformation chimique dans le but de modifier sa vitesse de réaction. Le catalyseur, qui est en...) la triméthylation des lysines K4 et K36 de l'histone H3 (les histones sont des protéines associées à l'ADN en formant (Dans l'intonation, les changements de fréquence fondamentale sont perçus comme des variations de hauteur : plus la fréquence est élevée, plus la hauteur perçue est haute et...) des nucléosomes qui structurent la chromatine) au niveau de ses sites de fixation, dans les cellules germinales au début de la méiose. Cependant, ces modifications d'histones sont également apposées par d'autres méthyl-transférases dans d'autres régions du génome, où il n'y a pas de recombinaison homologue. Leur présence n'est donc pas suffisante pour déterminer l'occurrence d'événements de recombinaison méiotique, et cela pose la question du rôle spécifique de PRDM9, en particulier de la contribution de son activité méthyl-transférase dans la ou les fonctions de cette protéine.

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont généré un modèle de souris transgénique qui exprime une version mutante de la protéine PRDM9, dépourvue d'activité méthyl-transférase. Ils ont ainsi pu démontrer que PRDM9 a absolument besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est souvent fait un classement des besoins humains en trois grandes catégories : les besoins primaires, les besoins secondaires et les...) de son activité méthyl-transférase pour déterminer la position des sites de recombinaison méiotique dans le génome.

Ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) complètent la mise en évidence, par la même équipe, du rôle essentiel joué par un autre domaine de la protéine PRDM9, impliqué dans des interactions avec d'autres protéines. Ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut...), ces travaux suggèrent que PRDM9 permet de recruter la machinerie responsable de la formation des cassures double-brin en méiose en agissant de deux manières complémentaires: d'une part via des interactions spécifiques de PRDM9 avec d'autres protéines, d'autre part via la génération de modifications d'histone spécifiques (H3K4me3 et H3K36me3) grâce à son activité méthyl-transférase. En plus de permettre le ciblage des événements de recombinaison dans le génome, un tel mécanisme a le potentiel de favoriser la prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un...) des cassures double-brin formées pour leur réparation par recombinaison homologue.

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Source: CNRS-INSB