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Posté par Adrien le Lundi 05/03/2018 à 00:00
Eviter les translocations chromosomiques grâce à la sénataxine
Des anomalies de la protéine sénataxine sont impliquées dans deux syndromes neurologiques qui conduisent à une sclérose ou à une ataxie. La sénataxine est une hélicase qui est capable de dérouler des structures particulières de la chromatine: les hybrides ARN/ADN ou "R-loops". Néanmoins, notre compréhension de la fonction de cette protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) et de son rôle dans les maladies reste limitée. L'équipe de Gaëlle Legube au Centre de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie...) intégrative de Toulouse révèle que la sénataxine joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle crucial dans la réponse aux cassures double-brin de l'ADN, en éliminant les R-loops générées et en évitant la formation de translocations chromosomiques et la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des...) cellulaire. Cette étude a été publiée le 7 février 2018 dans la revue Nature Communications.


Figure: Modèle du recrutement de la sénataxine suite aux cassures double-brin de l'ADN induites dans les gènes actifs afin de dérouler les R-loops générés et d'inhiber la formation de translocations chromosomiques.
© Sarah Cohen, Nadine Puget et Gaëlle Legube

C'est en 2004 que des mutations du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN)...) SETX ont été identifiées dans deux maladies neurodégénératives héréditaires: la sclérose (La sclérose est une lésion élémentaire en pathologie dermatologique. Elle correspond à la rigidification anormale de la peau. Elle peut être localisée ou généralisée à l'ensemble du...) amyotrophique latérale de type 4 (ALS4) et l'ataxie avec apraxie oculomotrice de type 2 (AOA2). La protéine codée par ce gène, la sénataxine, est une hélicase qui joue un rôle dans la terminaison de la transcription et dans la réponse aux dommages oxydatifs de l'ADN. De plus, cette enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les réactions...) a été impliquée dans le déroulement des hybrides ARN/ADN au niveau de boucles particulières de la chromatine appelées "R-loops". Ces structures peuvent se former durant la transcription lorsque l'ARN naissant s'hybride (En génétique, l'hybride est le croisement de deux individus de deux variétés, sous-espèces (croisement intraspécifique), espèces (croisement interspécifique) ou genres (croisement...) au brin d'ADN matrice.

Les R-loops sont passées en quelques années du statut de structures "anecdotiques" à celui de régulateurs importants de l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) de la chromatine et de la transcription des gènes chez les mammifères. Toutefois, la formation de nombreuses R-loops sur des régions actives doit être finement régulée pour éviter que ces structures ne deviennent une source d'instabilité génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus limitée à celle d'un seul...). Malgré les récentes avancées scientifiques sur les rôles biologiques de la sénataxine et des hybrides ARN/ADN, il reste à découvrir comment cette protéine hélicase et les R-loops conduisent aux neuropathies.

Puisque la sénataxine et les R-loops ont été reliées aux dommages de l'ADN, les chercheurs ont décidé d'étudier le rôle de cette protéine dans le système cellulaire DIvA qui permet l'induction simultanée de multiples cassures double-brin de l'ADN à des endroits annotés du génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont...). Grâce à des expériences d'immunoprécipitation de chromatine suivie de séquençage (En biochimie, le séquençage consiste à déterminer l'ordre linéaire des composants d'une macromolécule (les acides aminés d'une...) à haut débit (Le terme de haut débit (ou large bande par traduction littérale de l'expression anglosaxonne broadband) fait référence à des capacités d'accès à internet...) (ChIP-seq), ils ont pu montrer que la sénataxine est recrutée spécifiquement aux sites des cassures de l'ADN lorsque celles-ci sont produites dans des gènes en cours de transcription.

Une collaboration avec l'équipe de Philippe Pasero à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) humaine de Montpellier a permis de réaliser la cartographie (La cartographie désigne la réalisation et l'étude des cartes géographiques. Le principe majeur de la cartographie est la...) globale de l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un tout », comme...) des R-loops du génome par une technique d'immunoprécipitation et séquencage des hybrides ARN/ADN (le DRIP-seq, qui utilise un anticorps reconnaissant spécifiquement ces structures, puis le séquençage global des régions immunoprécipitées correspondant aux hybrides ARN/ADN). Les résultats obtenus ont mis en évidence que les hybrides ARN/ADN diminuent dans le corps des gènes endommagés mais s'accumulent autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au...) des cassures double-brin, excepté sur une région réduite au plus proche de la cassure (En minéralogie, la cassure désigne l'aspect de la surface d'un minéral qui, après avoir été soumis à une contrainte, se brise en présentant des surfaces de...) qui coïncide précisément avec la présence de la sénataxine. La déplétion (Le terme déplétion peut faire référence à :) de cette hélicase conduit en effet à une augmentation locale de la formation des R-loops aux sites des cassures.

De plus, les chercheurs ont montré que, suite aux cassures double-brin survenant dans des gènes actifs, la sénataxine régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) la signalisation des dommages, via l'histone gH2AX (connue pour s'y fixer préférentiellement), et participe au choix de la voie de réparation par recombinaison homologue, en induisant le recrutement de la recombinase RAD51. La sénataxine permet d'éviter la formation de réarrangements chromosomiques délétères, tels que les translocations, et contribue ainsi à la survie cellulaire.

L'ensemble de ces résultats révèle que la sénataxine joue un rôle crucial dans la réponse aux cassures double-brin de l'ADN et suggère que le déroulement des R-loops est nécessaire pour maintenir l'intégrité du génome. Il reste maintenant à comprendre pourquoi des mutations du gène SETX conduisent préférentiellement, pour l'instant (L'instant désigne le plus petit élément constitutif du temps. L'instant n'est pas intervalle de temps. Il ne peut donc être considéré comme une durée.), à ces deux syndromes neurologiques.

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Source: CNRS-INSB
 
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