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Posté par Adrien le Mardi 06/03/2018 à 00:00
MacP, un régulateur de l'assemblage de la paroi bactérienne: vers une nouvelle cible thérapeutique ?
Les PBPs, pour penicillin-binding proteins, sont la cible des antibiotiques de type beta-lactam qui sont couramment utilisés. Cependant, les mutations au niveau de ces enzymes sont souvent à l'origine de la résistance de bactéries pathogènes à ces traitements. En collaboration avec les équipes de David Rudner et Thomas Bernhardt de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis,...) de Harvard et de Andrew Fenton de l'Université de Sheffield, l'équipe de Christophe Grangeasse du laboratoire de Microbiologie (La microbiologie est la science qui étudie les micro-organismes (ou microorganismes).) moléculaire et biochimie structurale, a identifié un régulateur de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) d'une PBP chez la bactérie (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire...) pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie. Les germes pathogènes ou les bactéries pathogènes sont...) Streptococcus pneumoniae. Ces travaux publiés le 26 Février dans la revue PNAS laissent entrevoir de nouvelles possibilités pour bloquer le fonctionnement des PBPs et pour combattre les infections bactériennes.


Figure:Régulation de PBP2a par la phosphorégulateur MacP. La sérine/thréonine-kinase StkP (orange) est capable de phosphoryler la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) MacP (violet). Cette dernière interagit et régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) le fonctionnement de PBP2a (vert) dans l'assemblage du peptidoglycane (Le peptidoglycane (ou muréine, ou mucocomplexe, ou mucopeptide) est un polymère de glycosaminopeptide où la N-acétylglucosamine (NAG) et l'acide N-acétylmuramique (NAM) sont...) (oval gris). Les états phosphorylés (rouge) et déphosphorylés de MacP sont nécessaires pour le control de l'activité de MacP. La déphosphorylation de MacP pourrait être réalisée par la phosphosérine/thréonine-phosphatase PhpP.
© Christophe Grangeasse

Les PBPs sont des enzymes clés de l'assemblage du peptidoglycane, un polymère de sucre (Ce que l'on nomme habituellement le sucre est, dès 1406, une "substance de saveur douce extraite de la canne à sucre" (Chrétien de Troyes, Le...) réticulé par des ponts peptidiques, qui entoure la cellule bactérienne et lui confère sa forme cellulaire ainsi que des propriétés de résistance mécanique (Dans le langage courant, la mécanique est le domaine des machines, moteurs, véhicules, organes (engrenages, poulies, courroies, vilebrequins, arbres de transmission, pistons,...) et immunomodulatrices. Tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) défaut dans la synthèse et l'assemblage de ce polymère est dramatique pour la survie de la cellule bactérienne. Ainsi, de nombreux antibiotiques actuellement utilisés pour traiter les infections bactériennes ciblent les PBPs afin de compromettre l'intégrité de ce polymère. Cependant, certaines bactéries développent des mutations au niveau de certaines PBPs réduisant leur affinité pour ces antibiotiques et leur conférant ainsi la capacité de résister aux antibiotiques de type beta-lactames. Ceci est tout particulièrement vraie pour la bactérie Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) dont la prévalence des souches multi-résistantes est particulièrement élevée.

Le pneumocoque produit 6 PBPs différentes. Le rôle respectif de chacune d'entre elles dans l'assemblage du peptidoglycane, et donc l'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un bien.) de la forme particulière en ballon de rugby du pneumocoque, est encore mal compris. Néanmoins, plusieurs travaux suggèrent que certaines d'entre elles pourrait présenter une redondance fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui, le terme a...). C'est notamment le cas de PBP1a et PBP2a donc la délétion simultanée est létale pour le pneumocoque alors que la délétion individuelle est tout à fait tolérée. Dans ce travail, les chercheurs ont mis en évidence qu'une protéine de fonction inconnue, qu'ils ont appelé MacP, est essentielle pour la fonction PBP2a. En effet, le pneumocoque déficient pour PBP1a n'est pas capable de survivre en absence de MacP alors qu'un mutant déficient pour PBP2a et MacP se développe normalement.

Ils ont ensuite démontré que MacP est capable d'interagir directement avec PBP2a et que les deux protéines co-localisent au septum de division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la...). De manière très intéressante, ces travaux ont également mis en évidence que MacP est phosphorylé par la serine/thréonine-kinase StkP qui est le régulateur (Le Régulateur est une série de bande dessinée française de science-fiction dans un univers steampunk. L'action se passe après un grand cataclysme écologique dans une...) central de la division cellulaire et la morphogénèse du pneumocoque. Les chercheurs ont alors observé que la phosphorylation n'était pas requise pour l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) de MacP avec PBP2a mais que la fonction de cette dernière était influencée par l'état de phosphorylation de MacP.

Ce travail a donc permis d'identifier un régulateur spécifique de PBP2a chez le pneumocoque dont la fonction est régulée par phosphorylation. A partir de là, il laisse entrevoir de nouvelles stratégies de lutte contre les infections dues à des pneumocoques résistants aux antibiotiques en développant des molécules ciblant un régulateur plutôt que la PBP elle-même.

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Source: CNRS-INSB