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Posté par Adrien le Lundi 16/04/2018 à 12:00
L'activité oncogénique d'une pseudo-kinase réputée inactive élucidée
Les enzymes de la famille des protéine-kinases sont des cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer mais 10% d'entre elles, dites pseudo-kinases, sont supposées non-catalytiques et ne donc sont pas considérées a priori, comme des cibles intéressantes. Cependant, ces travaux publiés le 27 février 2018 dans la revue Structure présentent la structure de la pseudo-kinase oncogénique Pragmin et révèlent son mode d'action, impliquant l'activation (Activation peut faire référence à :) de CSK, une kinase active.


Figure: La Pragmin est impliqué dans la dissémination des cellules tumorales de certains cancers d'origine digestives. Son activité est reliée à sa capacité à phosphoryler les protéines sur tyrosine. La cartographie (La cartographie désigne la réalisation et l'étude des cartes géographiques. Le principe majeur de la cartographie est la représentation de données sur un...) établie à partir de l'analyse structurale révèle qu'elle est inactive mais qu'elle utilise un mécanisme de dimérisation pour activer la kinase cible CSK.
© Gilles Labesse, Céline Lecointre et Serge Roche (La roche, du latin populaire rocca, désigne tout matériau constitutif de l'écorce terrestre. Tout matériau entrant dans la composition du sous-sol est formé par un...)

La phosphorylation des protéines joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la...) un rôle central dans les mécanismes moléculaires qui contrôlent la croissance et l'adhésion (En physique, l'adhésion est l'ensemble des phénomènes physico-chimiques qui se produisent lorsque l’on met en contact intime deux matériaux, dans le but de créer une résistance mécanique à la...) des cellules. La dérégulation des protéines kinases, les enzymes responsables de cette phosphorylation, conduit souvent à des états pathologiques tels que le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...). Ces enzymes sont donc des cibles privilégiées en oncologie médicale comme en témoigne l'approbation de près de 30 inhibiteurs de kinases en clinique.

De manière surprenante, parmi les 530 "kinases" que code le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le...) humain, il en existe environ 50 qui sont prédites non catalytiques, en raison de l'absence des acides aminés essentiels pour assurer la phosphorylation. Ces protéines sont appelées pseudo-kinases. Malgré cette absence avérée d'activité enzymatique, elles présentent pourtant des rôles aussi importants que les kinases actives dans la physiopathologie humaine, mais les mécanismes en jeu n'étant que très peu connus, elles n'étaient pas considérées comme des cibles thérapeutiques intéressantes.

Ce travail met en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge). La lumière est intimement liée à la...) un mécanisme original qui explique l'activité biologique de l'une de ces pseudo-kinases, la Pragmin, encore appelé SGK223, à cause de son rôle central dans l'agressivité (L'agressivité est une modalité du comportement des êtres vivants et particulièrement de l'être humain, qui se reconnait à des actions où la violence...) de cancers digestifs. Les chercheurs ont d'abord analysé la structure de cette pseudo-kinase et vérifié que, malgré une conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement de la même façon, mais dans lesquelles l'arrangement spatial des...) globale semblable aux protéines kinases actives, elle ne peut lier l'ATP ni catalyser le transfert du phosphate (Un phosphate, en chimie inorganique, est un sel d'acide phosphorique résultant de l'attaque d'une base par de l'acide phosphorique.) vers la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) substrat en raison de la présence d'acides aminés qui rendent le site catalytique inactif.

Ils démontrent que c'est par une association avec la protéine kinase active CSK que la Pragmin induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en...) la phosphorylation des protéines sur résidus tyrosine pour induire son activité biologique. De manière importante, l'analyse structurale révèle également des séquences responsables de la dimérisation de la protéine qui conduit à l'activation efficace de CSK.

Ces résultats permettent de comprendre comment une pseudo-kinase, a priori inactive, peut cependant induire la phosphorylation des protéines. Ainsi, la cartographie de sa structure pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour bloquer son activité oncogénique dans certains cancers agressifs.

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Source: CNRS-INSB