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Posté par Adrien le Lundi 14/05/2018 à 00:00
Comment ajuster la biogénèse d'un complexe multiprotéique
Si de nombreuses activités cellulaires mettent en jeu des édifices protéiques formés de plusieurs sous-unités, les régulations contrôlant leur homéostasie restent mal connues. Des chercheurs de l'Institut Jacques Monod ont utilisé le complexe du pore nucléaire (Le terme d'énergie nucléaire recouvre deux sens selon le contexte :) (NPC) comme paradigme pour déchiffrer les mécanismes qui assurent la biogénèse de tels assemblages, et maintiennent leur stoechiométrie. Leurs travaux, publiés le 25 avril 2018 dans la revue Nature communications, révèlent une boucle de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) par laquelle la biogénèse des sous-unités du NPC est ajustée en fonction de l'intégrité du complexe.


Figure: A), Représentation schématique des mécanismes régulateurs mis en évidence dans cette étude. La SUMO-protéase Ulp1, elle-même associée aux complexes des pores nucléaires (NPCs), assure la déconjuguaison de SUMO de sa cible, la protéine de liaison aux ARNm Hek2. La version non modifiée d'Hek2 peut alors s'associer aux ARNm codant pour certaines sous-unités des NPCs , qui sont ensuite exportés hors du noyau. Dans le cytoplasme, l'association d'Hek2 à ces ARNm inhibe leur traduction , et limite donc la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de...) de nucléoporines non assemblées. En cas de défaut d'intégrité des NPCs, la diminution concomitante des niveaux d'Ulp1 limite l'association d'Hek2 aux ARNm, déréprimant leur traduction et permettant la synthèse de nucléoporines pouvant former de nouveaux complexes. ONM/INM: 'Outer/inner nuclear membrane', membrane nucléaire externe/interne.

B), La localisation subcellulaire des ARNms codant pour des sous-unités du pore nucléaire, dont la régulation est caractérisée ici, est analysée dans des levures par hybridation in situ ("single molecule FISH"). Les ARNm codant pour Nup100 apparaissent en rose, ceux codant pour Nup133 en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un récepteur, appelé cône M, dont la bande passante est axée sur cette fréquence. Le terme...), et les noyaux en bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en luminosité du cyan à une teinte plus...).
© Benoit Palancade

L'identité et le fonctionnement des cellules reposent de manière déterminante sur la formation de polymères de biomolécules. Le maintien de l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) cellulaire et la réalisation de processus enzymatiques mettent notamment en jeu des assemblages supramoléculaires formés par de multiples polypeptides. Pour assurer la biogénèse de tels complexes, les différentes étapes de l'expression des gènes synchronisent la synthèse des différentes sous-unités protéiques, et évitent ainsi l'accumulation de polypeptides "orphelins", susceptibles d'interférer avec l'assemblage ou l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) du complexe entier. Cependant, dans la plupart des cas, on ignore encore les mécanismes qui permettent de contrôler l'expression de ces sous-unités selon leur stoechiométrie, et de l'adapter aux besoins de la cellule en fonction de son état physiologique.

Ce sont ces régulations géniques qu'a cherché à comprendre une équipe de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute...) Jacques Monod, en collaboration avec le centre d'Epigénétique et Destin Cellulaire (UMR 7216 CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français...), Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au...) Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les...) Diderot) et le laboratoire de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des...) Computationnelle et Quantitative (UMR 7238 CNRS, Sorbonne (La Sorbonne est un complexe monumental du Quartier latin de Paris. Elle tire son nom du théologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon, le fondateur du collège de Sorbonne,...) Université). L'étude a été plus particulièrement axéesur le pore nucléaire (NPC), un complexe multiprotéique très conservé, formé d'une trentaine de sous-unités distinctes, les nucléoporines, elles-mêmes présentes en plusieurs copies par pore.

Les chercheurs ont exploité des analyses génomiques décrivant l'association de différentes protéines régulatrices à leurs ARNm cibles chez la levure (Une levure est un champignon unicellulaire apte à provoquer la fermentation des matières organiques animales ou végétales. Les levures sont employées pour la...) Saccharomyces cerevisiae et montré qu'une fraction des transcrits codant pour ces nucléoporines est spécifiquement associée avec une protéine nommée Hek2, apparentée aux hnRNP E/K, des protéines de liaison aux ARN impliquées dans des régulations post-trancriptionnelles. Ils ont également pu établir que la répression traductionnelle exercée par Hek2 sur ces ARNm, ainsi que l'activité du protéasome (complexe en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou...) de la dégradation des protéines), concourent à limiter l'accumulation et l'agrégation de nucléoporines non-assemblées. Ce mécanisme est en outre réversible et contrôlé en réponse à une demande accrue de nucléoporines. Pour cela, la protéine Hek2 est couplée de manière covalente au polypeptide SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier, responsable de régulations post-traductionnelles) et cette modification inhibe son activité de liaison aux ARNm, autorisant donc leur traduction en nucléoporines. De plus, des défauts d'intégrité des NPCs, observés dans différentes situations mutantes ou physiologiques, affectent l'activité d'Ulp1, une SUMO-protéase associée aux pores, ce qui entraine l'accumulation de molécules Hek2 SUMOylées, donc incompétentes pour lier leurs ARNm cibles.

Le modèle, illustré dans la figure, propose que la SUMO-protéase Ulp1 et le répresseur traductionnel Hek2 soient respectivement senseur et effecteur d'un mécanisme maintenant l'intégrité de ces complexes. On peut noter que chez les mammifères, de manière comparable, certains ARNm codant pour des nucléoporines sont liés par la protéine hnRNP K, apparentée à Hek2, même si les conséquences de cette association restent à déterminer. La protéine hnRNP K est également couplée à SUMO, cette modification étant contrôlée par une SUMO-protéase associée aux NPCs, suggérant une conservation évolutive de ces mécanismes de régulation.

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Source: CNRS-INSB
 
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Jeudi 19 Juillet 2018 à 00:00:10 - Physique - 0 commentaire
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