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Posté par Isabelle le Lundi 11/06/2018 à 12:00
Une nouvelle méthode pour le diagnostic rapide et peu onéreux des maladies génétiques
Une équipe de chercheurs lillois viennent de développer une nouvelle méthode de séquençage du génome humain qui optimise en termes de temps et de coûts la détermination des mutations causales de maladies génétiques. Testée avec succès dans l'obésité (L'obésité est l'état d'une personne, ou d'un animal, souffrant d'une hypertrophie de la masse adipeuse, qui se traduit par un excès de poids, réparti de façon...) extrême de l'enfant associée à une déficience intellectuelle, cette nouvelle méthodologie appelée CoDE-seq permet en une seule étape le séquençage (En biochimie, le séquençage consiste à déterminer l'ordre linéaire des composants d'une macromolécule (les acides aminés d'une protéine, les nucléotides d'un...) des mutations ponctuelles de tous les gènes, et la détection très précise des délétions et duplications chromosomiques (appelées CNV). Ces résultats ont été publiés dans Molecular Metabolism.


Figure: CoDE-seq permet de détecter à la fois des CNV sur le génome entier et des mutations ponctuelles de l'exome.
© Amélie Bonnefond & Philippe Froguel

Le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers,...) génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) souffre d'un grand retard en France. En cause, le manque d'équipes hospitalières en génétique cliniques entrainées à analyser correctement et rapidement le génome, la règlementation, mais aussi la complexité (La complexité est une notion utilisée en philosophie, épistémologie (par exemple par Anthony Wilden ou Edgar Morin), en physique, en...) et la lenteur actuelles du processus "remboursé" d'exploration (L'exploration est le fait de chercher avec l'intention de découvrir quelque chose d'inconnu.) génétique des patients avec une suspicion de maladie génétique (Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui entrainent un défaut de fonctionnement de cellules précises de...), qui associe de manière séquentielle des méthodes obsolètes (ex: le caryotype), à des méthodes incomplètes (ex: puces à ADN) et au séquençage ciblé de l'ADN (en général de quelques gènes seulement). Ce "parcours du combattant (Le Combattant (Betta splendens) est un poisson osseux appartenant à l'ordre des perciformes, de petite taille, dont la forme domestique existe dans différentes variétés de formes et de couleurs. Le Combattant...)" est particulièrement lent (des mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) à des années), extrêmement onéreux (des milliers d'euros) et ne bénéficie complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant à...) qu'à une minorité de patients. Il en résulte que, en 2018 en France, seule une minorité de patients bénéficie d'une exploration complète.

L'équipe lilloise, en collaboration avec la société suisse Roche (La roche, du latin populaire rocca, désigne tout matériau constitutif de l'écorce terrestre. Tout matériau entrant dans la composition du sous-sol...) Diagnostics, et avec les médecins et chercheurs de l'université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission...) catholique de Lille, a voulu améliorer le parcours de soins des patients atteints de maladies génétiques en développant une méthode d'analyse du génome plus efficace, moins chère et surtout plus rapide. CoDE-seq (pour Copy number variation Detection and Exome sequencing) combine le criblage de haute qualité de l'ADN des régions codantes des 20 000 gènes humain (exome) au séquençage de centaines de milliers de sondes de 120 nucléotides recouvrant de manière régulière l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un...) du génome humain permettant l'analyse précise des variants du nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de copies de gènes (CNV). En effet, si dans la plupart des cas on reçoit deux copies de chaque gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique...), l'un du père l'autre de la mère (hors chromosomes sexuels), il existe de nombreuses régions chromosomiques ou parfois il manque de l'ADN (délétion) ou il y a de l'ADN surnuméraire (duplication). Dans les deux cas, ces anomalies du nombre de copies de gènes (ou de parties de gènes) peuvent être responsables de maladies génétiques, comme le sont les mutations qui perturbent la fonction des protéines produites par les gènes mutés.

L'équipe lilloise est partie du kit commercial (Un commercial (une commerciale) est une personne dont le métier est lié à la vente.) de Roche Diagnostics appelé MedExome qui n'explore que les exons des gènes humains, pour l'enrichir de sondes couvrant tous les chromosomes, en collaboration avec l'équipe américaine de R & D de la société NimbleGen Roche basée à Hamilton. Elle a étudié 82 patients avec une suspicion de forme monogénique d'obésité et/ou de déficience intellectuelle, dont 40 avaient été testés par la méthode de puce à ADN pour la détection des CNV. Non seulement CoDE-seq a pu détecter les 97 CNV identifiés par puce, mais en a identifiés 84 de plus. Sur ces 82 patients, un diagnostic moléculaire a pu être mis en évidence chez 27 d'entre eux (avec l'identification d'une ou deux altérations génétiques pouvant être responsable de la maladie). La moitié de ces diagnostics sont dus à des CNV l'autre moitié à des mutations ponctuelles de l'exome.

Cette nouvelle analyse de l'exome augmenté est rapide (trois semaines, extraction de l'ADN et analyse bio-informatique (On regroupe sous le terme de bioinformatique un champ de recherche multi-disciplinaire où travaillent de concert biologistes, informaticiens, mathématiciens et physiciens, dans le...) comprises), et peu onéreuse (< 500? à ce jour). Elle ouvre des perspectives prometteuses pour le diagnostic moléculaire des maladies génétiques rares.

Références publication:
CoDE-seq, an augmented whole-exome sequencing, enables the accurate detection of CNVs and mutations in Mendelian obesity and intellectual disability.
Montagne L, Derhourhi M, Piton A, Toussaint B, Durand E, Vaillant E, Thuillier D, Gaget S, De Graeve F, Rabearivelo I, Lansiaux A, Lenne B, Sukno S, Desailloud R, Cnop M, Nicolescu R, Cohen L, Zagury JF, Amouyal M, Weill J, Muller J, Sand O, Delobel B, Froguel P, Bonnefond A.
Mol Metab. 2018 May 16. pii: S2212-8778(18)30427-7. doi: 10.1016/j.molmet.2018.05.005. [Epub ahead of print]

Contacts chercheurs:
- Amélie Bonnefond
- Philippe Froguel
UMR 8199 (CNRS / Université de Lille 2 / Institut Pasteur (L’Institut Pasteur est une fondation française privée à but non lucratif qui se consacre à l'étude de la biologie, des microorganismes, des maladies...) de Lille) http://www.good.cnrs (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).).fr/
Génomique Intégrative et Modélisation des Maladies Métaboliques
Institut Européen de Génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et...) du Diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien...) - E.G.I.D
Pôle Recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique...) - 1er étage Aile Ouest (L’ouest est un point cardinal, opposé à l'est. C'est la direction vers laquelle se couche le Soleil à l'équinoxe, le couchant (ou...)
1 place de Verdun
59045 LILLE CEDEX

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Source: CNRS-INSB
 
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