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Posté par Isabelle le Mercredi 13/06/2018 à 12:00
Thérapie génique: la modélisation pour un criblage plus efficace
Un des défis de la thérapie génique est de développer de nouveaux vecteurs, ces molécules capables de transporter les "outils thérapeutiques" jusqu'au c?ur de la cellule. Les dendrimères, macromolécules à la structure ramifiée, peuvent remplir ce rôle de vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de multiplication par un scalaire. Un n-uplet peut constituer un...). Une équipe franco-suisse montre que la modélisation peut prévoir les différences de comportement constatées entre plusieurs dendrimères similaires, laissant imaginer qu'un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de tests pourraient être pilotés virtuellement, épargnant ainsi l'effort de nombreuses expériences en laboratoire et sur l'animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se nourrit de substances organiques. On réserve...). Ces travaux, parus dans Nanoscale, sont le fruit (En botanique, le fruit est l'organe végétal protégeant la graine. Caractéristique des Angiospermes, il succède à la fleur par...) de la collaboration internationale incluant l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) Galien Paris-Sud (CNRS/Université Paris-Sud/Université Paris-Saclay), le Laboratoire de chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces...) de coordination (CNRS), l'Université de Toulouse (Cette page est consacrée au PRES Université de Toulouse. Pour les pages sur les universités voir Université Toulouse I, Université Toulouse II-Le Mirail, Université Toulouse III; pour...) (UPS/INPT) et le Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les...) Descartes).


Très prometteuse, la thérapie génique (La thérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou les tissus d'un individu pour traiter une maladie. La...) consiste à envoyer au c?ur de la cellule un "messager" qui délivre une information pour remplacer un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN)...) défectueux. Ce "messager" peut également inhiber la production de protéines responsables de pathologies comme dans le cas de certaines inflammations pulmonaires (asthme, broncho-pneumopathie chronique obstructive) qui pourraient être enrayées grâce à un acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) nucléique particulier: l'ARN interférent "TNF-Alpha".

La difficulté se trouve dans le transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus souvent en utilisant des véhicules et des voies de communications (la route, le canal ..). Par...) de cet ARN jusqu'au c?ur de la cellule, pour lequel les chercheurs de l'Institut Galien Paris-Sud (CNRS, Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures)....) Paris-Sud/Université Paris-Saclay), du Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), de l'Université de Toulouse (UPS/INPT) et du Laboratoire de chimie et de biochimie pharmacologiques et toxicologiques (CNRS/Université Paris Descartes) ont eu recours à deux dendrimères. Ces macromolécules arborescentes, chargées positivement en surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et...), devraient capter l'ARN chargé négativement via des interactions électrostatiques, avant de pénétrer dans la cellule. Mais une première étude menée en 2017 in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou...) sur des cellules et in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex vivo. Les essais...) chez la souris1 témoignait d'une nette (Le terme Nette est un nom vernaculaire attribué en français à plusieurs espèces de canards reconnaissablent à leurs calottes. Le terme est un emprunt au grec ancien νη̃ττα,...) différence d'efficacité entre deux dendrimères pourtant très ressemblants.

Pour mieux comprendre ces différences de comportement, les chercheurs se sont tournés vers la modélisation moléculaire (La modélisation moléculaire est un ensemble de techniques pour modéliser ou imiter le comportement de molécules.), en collaboration avec des chercheurs suisses de l'Istituto Dalle Molle di studi sull'Intelligenza Artificiale et de l'Università della Svizzera italiana, pour étudier les interactions entre l'ARN et les deux dendrimères. Ces résultats confirment qu'un des deux dendrimères présente une plus forte affinité avec l'ARN et montrent, de plus, que ce dendrimère se lie avec deux ARN alors que l'autre n'en capte qu'un seul. Cette affinité plus forte explique et confirme la plus grande efficacité d'une des deux thérapies.

La modélisation moléculaire montre sa robustesse et son intérêt. En prédisant le degré (Le mot degré a plusieurs significations, il est notamment employé dans les domaines suivants :) d'affinité du dendrimère pour l'ARN interférent, elle pourrait permettre un criblage en amont de toute une banque de dendrimères, pour sélectionner les scénarios les plus pertinents, réduisant d'autant le nombre d'expériences à mener in vitro ou in vivo.

Note:
(1) Bohr et al. Biomacromolecules 2017


Référence publication:
Marco A. Deriu, Nicolas Tsapis, Magali Noiray, Gianvito Grasso, Nabil El Brahmi, Serge Mignani, Jean-Pierre Majoral, Elias Fattal et Andrea Danani
Elucidating the Role of Surface Chemistry on Cationic Phosphorus Dendrimer-siRNA Complexation
Nanoscale ? Mai 2018
DOI: 10.1039/C8NR01928B

Contact chercheur:
- Nicolas Tsapis, Institut Galien UMR8612, Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay
- Elias Fattal, Institut Galien UMR8612, Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay

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Source: CNRS-INC