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Posté par Adrien le Mardi 03/07/2018 à 00:00
Modification des protéines: la myristoylation décodée à l'échelle de l'organisme
Une équipe de l'Institut de biologie intégrative de la cellule, en collaboration avec l'Institut de chimie des substances naturelles et l'Ecole Polytechnique, a cartographié et quantifié pour la première fois, chez l'homme et la plante modèle Arabidopsis thaliana, le myristoylome, c'est-à-dire l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une...) des protéines portant une étiquette constituée d'un acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire,...) gras qui cible ces protéines aux membranes. Ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) publiées dans les revues Nature Chemical Biology et Plant Cell permettent enfin d'élucider comment la machinerie de modification décrypte ses cibles.


Figure: Etapes principales de l'apprentissage progressif utilisé pour identifier exhaustivement toutes les cibles de la modification à l'échelle du protéome entier L'identification de la structure de la NMT humaine complexée à plusieurs substrats (A) permet d'identifier et de mesurer sur des substrats issus des protéomes de plante (Les plantes (Plantae Haeckel, 1866) sont des êtres pluricellulaires à la base de la chaîne alimentaire. Elles forment l'une des subdivisions (ou règne) des Eucaryotes....) et de l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement...) leur capacité ex vivo à être modifiés (B). Ces données permettent de compiler visuellement le profil de reconnaissance (C) et d'entrainer des algorithmes de prédictions (D) basés sur la définition (Une définition est un discours qui dit ce qu'est une chose ou ce que signifie un nom. D'où la division entre les définitions réelles et les définitions nominales.) de frontières entre les substrats ("Myr") et les autres ("0"). Pour vérifier la pertinence des données prédites, des analyses en spectrométrie de masse (La spectrométrie de masse est une technique d'analyse chimique permettant de détecter et d'identifier des molécules d’intérêt par mesure de leur masse monoisotopique. De plus, la spectrométrie de masse permet de...) ciblées sont réalisées sur chaque organisme (E). Chez la plante, des mesures fines permettent de déterminer dans chaque compartiment les quantités relatives de chaque forme (F). Enfin, un schéma général impliquant d'autres modifications permet de visualiser la complexité (La complexité est une notion utilisée en philosophie, épistémologie (par exemple par Anthony Wilden ou Edgar Morin), en physique, en biologie (par...) du phénomène (G).
© Thierry Meinnel & Carmela Giglione

Toute protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques....) subit des modifications, réversibles ou irréversibles, qui impactent son cycle de vie (La vie est le nom donné :) et sa fonction. Le nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de modifications décrit pour une seule protéine peut varier de 0 à 100 et chaque espèce (Dans les sciences du vivant, l’espèce (du latin species, « type » ou « apparence ») est le taxon de base de la...) modifiée constitue une protéoforme. Plus de 400 modifications différentes contribuent à cette diversité. On estime que les génomes humains et des plantes qui contiennent environ 20 000 gènes peuvent générer plusieurs milliards de protéoformes, les modifications assurant ainsi une diversité extrêmement importante.

Parmi les modifications protéiques, la myristoylation (MYR) correspond à un des dispositifs les plus intrigants que les cellules utilisent pour positionner précisément les protéines dans des compartiments membranaires spécifiques. La modification consiste à ajouter à une extrémité d'une protéine une petite étiquette faite d'un acide gras appelé myristate. Cette étiquette confère un caractère huileux qui agit à la fois comme "code postal" et comme ancre aidant à "expédier" la protéine vers une membrane particulière tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en assurant la fixation stable autant de temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) que nécessaire. Bien que cette étiquette soit cruciale pour la survie cellulaire et fondamentale (En musique, le mot fondamentale peut renvoyer à plusieurs sens.) dans des processus importants pour la santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) et les pathologies, la MYR est l'une des modifications les plus difficiles à étudier et à décoder, le répertoire complet de MYR - le myristoylome - étant inconnu jusqu'à présent.

Une étude de l'équipe de Carmela Giglione à l'I2BC à Gif-sur-Yvette réalisée en collaboration avec deux autres équipes du plateau de Saclay (ICSN et Ecole Polytechnique) a réussi à cartographier pour la première fois des ensembles complets de protéines possédant une étiquette de MYR, et ce chez l'homme et le modèle de plante Arabidopsis thaliana. Ils ont surmonté un certain nombre d'obstacles critiques liés à l'analyse de la MYR en développant et en appliquant progressivement des approches complémentaires. Tout d'abord, les structures cristallines de l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les...) humaine impliquée dans cette modification ardue associée à plusieurs cibles connues ont révélé des sites de liaison inattendus ; ceci a permis de comprendre le schéma général de reconnaissance du dispositif de la modification, resté insaisissable jusqu'alors. Les informations obtenues par ces données structurales ont été ensuite combinées à (i) la mise en place d'un test reconstitué permettant de mesurer à très grande échelle (La grande échelle, aussi appelée échelle aérienne ou auto échelle, est un véhicule utilisé par les sapeurs-pompiers, et qui emporte une échelle escamotable de grande hauteur. Le...) la MYR éventuelle d'une bibliothèque de mimes de toutes les protéines cibles possibles de la cellule, (ii) la mise au point (Graphie) d'algorithmes dédiés utilisant ces données et (iii) une analyse globale de la diversité des protéines subissant cette modification réalisée chez les deux organismes pour valider ces approches.

Les auteurs ont aussi réalisé en parallèle un profilage adapté des protéines membranaires pour révéler leur niveau de MYR. Ce protocole implique un fractionnement cellulaire combiné à une séparation (D'une manière générale, le mot séparation désigne une action consistant à séparer quelque chose ou son résultat. Plus particulièrement il est...) à haute résolution des protéines avec l'identification des composants huileux par spectrométrie de masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse inerte) et l'autre la contribution du corps à la force de gravitation (la masse grave). Ces...) couplée à des méthodes d'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un bien.) dépendant des données ciblant spécifiquement les peptides modifiés par MYR. Ce travail a révélé la distribution relative et quantitative de la plus grande partie des protéines avec MYR de la cellule. L'étude représente également le plus grand ensemble de données de protéines avec MYR identifiées in vivo à ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel. Son...) et il permet enfin de comprendre comment les protéines avec MYR sont distribuées dans différents compartiments subcellulaires. Enfin, ces études ont révélé que MYR implique un ensemble non négligeable de cibles chevauchantes possédant une autre modification N-terminale largement répandue, la N-alpha-acétylation. Ceci pose la question de la fonction cellulaire de protéoformes qui peuvent subir deux modifications distinctes. Enfin, les auteurs ont identifié les empreintes signature de l'ajout d'un autre acide gras, le palmitate. Ils ont découvert que cette PM est imprimé sur les gènes codant certaines protéines possédant MYR, ce qui permet la reconnaissance visuelle facile des séquences présentant les deux modifications. L'identification de la MYR que l'étude présente résout donc l'identification de la seconde ( Seconde est le féminin de l'adjectif second, qui vient immédiatement après le premier ou qui s'ajoute à quelque chose de nature identique. La seconde est une unité de mesure du temps. La seconde d'arc est une...) modification.

Dans l'ensemble, ces études récentes permettent (i) d'accéder à la face largement cachée de l'une des modifications protéiques les plus intrigantes des organismes pluricellulaires, (ii) d'identifier plus d'un millier de nouvelles protéines la portant et (iii) en révéler le caractère hétérogène dans les deux organismes étudiés.

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Source: CNRS-INSB
 
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