Du carbone 13 pour étudier le métabolisme d'une molécule antipaludique

Publié par Isabelle le 13/07/2018 à 12:00
Source: CNRS-INC
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Mieux comprendre le métabolisme de la plasmodione, une molécule prometteuse dans le traitement du paludisme, est aujourd'hui possible. Après avoir mis au point sa synthèse totale, les chercheurs ont pu enrichir le composé en carbone 13, ce qui leur permettra de suivre ses biotransformations par spectroscopie et d'étudier le comportement de ses métabolites, in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus...) et in vivo. Ces travaux, menés conjointement par le Laboratoire d'Innovation Moléculaire et Applications (CNRS/Université de Strasbourg/Université Haute-Alsace), l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) de biologie moléculaire (La biologie moléculaire (parfois abrégée bio mol ou BM) est une discipline...) et cellulaire (Université de Strasbourg, CNRS, Inserm), l'institut allemand Max Planck (Max Planck (né Max Karl Ernst Ludwig Planck le 23 avril 1858 à Kiel, Allemagne...) et le laboratoire d'études du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques...) des médicaments (CEA) font la couverture de la revue Organic & Biomolecular Chemistry.


Synthèse d'outils chimiques pour l'étude du métabolisme de la plasmodione antipaludique, la 13C18–plasmodione, enrichie au niveau de 18 atomes de carbone, et de sept métabolites potentiels
©Elisabeth Davioud-Charvet

Près de la moitié de la population mondiale est exposée au risque de paludisme (Le paludisme (du latin paludis, « marais »), aussi appelé malaria (de...) dont la mortalité ne se compare qu'à celle associée à la tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes...) ou au sida. Un des enjeux de la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) est de développer de nouveaux traitements curatifs, dans lesquels s'inscrit la découverte récente de la plasmodione1, une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) prometteuse pour son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) antipaludique mais dont le métabolisme est encore méconnu. Pour mieux connaître les biotransformations de cet agent dans l'organisme et détecter les métabolites qu'il libère via une cascade de réactions à l'intérieur du globule rouge parasité, des chercheurs viennent de mettre au point une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie...) novatrice: en synthétisant intégralement cette molécule enrichie en carbone 13 et sept de ses métabolites potentiels, ils ont créé les outils moléculaires qui, analysés par spectroscopie de masse dans les parasites, leur permettront de comprendre le métabolisme de la plasmodione in vitro et in vivo.

La synthèse de ce composé pluri-aromatique, réalisée en 10 étapes, aura nécessité deux ans de travail en laboratoire. L'obtention de la plasmodione enrichie en carbone 13 au niveau de 18 atomes de carbone et de sept de ses métabolites permettra l'étude par spectroscopie de leurs interactions avec les systèmes biologiques complexes du parasite dans la cellule hôte lors des différents stades de son développement, y compris dans les stades transmissibles au moustique vecteur. Les chercheurs espèrent découvrir de nouveaux métabolites actifs afin d'optimiser cette tête de série antipaludique. Ils ont ainsi pu observer un métabolite actif contre le parasite mais majoritairement éliminé dans les urines de souris. Très didactiques, ces travaux constituent un excellent exemple de chimie organique appliquée à la synthèse des molécules lourdes, enrichies en carbone 13, et à l'étude du métabolisme des petites molécules par la préparation de métabolites potentiels. Ils pointent l'importance des collaborations interdisciplinaires qui permettent aux chimistes travaillant à l'interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface...) avec la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) de synthétiser et de mettre à disposition des biochimistes et biologistes des outils moléculaires-clefs pour l'étude des mécanismes d'action de composés biologiquement actifs et leur optimisation.

Note:
(1) La plasmodione est le premier exemple d'agent antipaludique conçu pour mimer les effets protecteurs de mutations du gène G6PD(*), dans le globule rouge parasité.


Référence publication:
Liwen Feng, Don Antoine Lanfranchi, Leandro Cotos, Elena Cesar-Rodo, Katharina Ehrhardt, Alice-Anne Goetz, Herbert Zimmermann, François Fenaille, Stephanie A. Blandin & Elisabeth Davioud-Charvet.
Synthesis of plasmodione metabolites and 13C-enriched plasmodione as chemical tools for drug metabolism investigation
Organic & Biomolecular Chemistry – Mars 2018
doi: 10.1039/C8OB00227D
Cover page: http://xlink.rsc.org/?DOI=C8OB00227D

Contacts chercheuses:
- Elisabeth Davioud-Charvet, LIMA UMR 7042, Université de Strasbourg (L’université de Strasbourg (UDS) est une université française située...), Université de Haute-Alsace (L’université de Haute-Alsace est une université française, dont les...)
- Stephanie Blandin, Mosquito Immune Responses (MIR) UPR9022/U1257, Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la...) de Strasbourg, Inserm, Institut de biologie moléculaire et cellulaire
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