Ménage à trois pour contrôler le développement cellulaire

Publié par Adrien le 11/09/2020 à 09:00
Source: CEA IRIG

Les résultats obtenus par des chercheurs de l'Irig montrent l'existence d'un complexe protéique tripartite permettant la régulation de la protéine MYC (produit de l'oncogène c-Myc surexprimé dans plus de 70 % des cancers humains) au travers du contrôle de son niveau d'ubiquitination. Ce mécanisme conservé au cours de l'évolution, participe directement aux processus de croissance et de prolifération cellulaire impliqués au cours du développement ou dans le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que...).
L'oncogène c-Myc code pour un facteur de transcription qui contrôle l'expression de très nombreux gènes impliqués dans la croissance et la prolifération cellulaire. Il est surexprimé dans plus de 70 % des cancers humains, ce qui montre l'importance qu'il y a à contrôler précisément la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de...) de protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on...) MYC présente dans les cellules. Chez l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme...), et dans des organismes modèles tels que Drosophila melanogaster, ce contrôle est assuré par la voie de dégradation des protéines qui passe par le système ubiquitine-protéasome.

Cette voie de dégradation des protéines est caractérisée par deux événements séquentiels: le premier consiste en l'étiquetage des substrats destinés à être dégradés par un polymère (Un polymère (étymologie : du grec pollus, plusieurs, et meros, partie) est un système formé par un ensemble de macromolécules de même nature chimique. Les termes « polymère »...) de molécules d'ubiquitine via une ubiquitine ligase ; le second est la reconnaissance puis la dégradation de ces substrats poly-ubiquitinés par un complexe enzymatique multiprotéique, le protéasome. Les déubiquitinases qui catalysent l'élimination des polymères d'ubiquitine peuvent contrer cette dégradation et stabiliser la protéine ciblée. Si les ubiquitine ligases impliquées dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de MYC par le système ubiquitine-protéasome sont bien connues, les déubiquitinases le sont beaucoup moins.

Des chercheurs de l'Irig montrent que l'homologue chez la drosophile (La drosophile (du grec drosos : la rosée et philos : qui aime) est un insecte diptère holométabole radiorésistant également appelée mouche du vinaigre, bien...) de la déubiquitinase USP36 humaine possède différentes isoformes qui ont chacune des localisations subcellulaires spécifiques. En utilisant la mutagenèse CRISPR-Cas9 pour introduire des mutations dans le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On...) codant pour USP36, ils identifient l'une des isoformes comme étant spécifiquement requise pour le développement des stades larvaires et la croissance des cellules au sein de l'organisme entier (Figure).


En haut et à gauche, on peut voir une larve de drosophile normale et dessous, une image prise au microscope confocal de cellules du corps gras larvaire (les contours cellulaires sont marqués en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un récepteur, appelé...) et les noyaux en bleu).
En haut et à droite, on observe une larve du même âge chez laquelle une des isoformes d'USP36 a été inactivée.
Les défauts de croissance au niveau de l'organisme entier et des cellules du corps gras indiquent que cette isoforme joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle dans ces processus.

Les chercheurs montrent que cette isoforme d'USP36 forme un complexe protéique comprenant non seulement la protéine MYC mais aussi l'ubiquitine ligase AGO. Dans un système de cellules de drosophile en culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :), les chercheurs ont alors démontré que la ligase AGO contrôle l'ubiquitination et la dégradation de MYC tandis que la déubiquitinase USP36 induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité...) l'effet inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un élément y tel que x·y = y·x = 1, si 1 désigne...). Des expériences d'interactions génétiques menées in vivo ont ensuite confirmé les rôles antagonistes de ces deux protéines sur la croissance cellulaire.

Ces résultats mettent donc en évidence l'existence d'un complexe protéique fonctionnel tripartite, composé de MYC, AGO et USP36 qui permet une régulation fine et dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) de la quantité de protéine MYC dans le noyau au travers du contrôle de son niveau d'ubiquitination. Ce mécanisme de régulation est conservé au cours de l'évolution et participe directement aux processus de croissance et de prolifération cellulaire qui sont impliqués au cours du développement ou dans le cancer.

Un facteur de transcription est une protéine nécessaire à l'initiation ou à la régulation de la transcription d'un gène.
L'ubiquitine est une protéine de 76 acides aminées très conservée dans le monde (Le mot monde peut désigner :) du vivant et qui, en se liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre. Dans le domaine de la peinture, il permet au pigment d'une peinture...) aux protéines, modifie leur stabilité ou leur activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.).

Références:

Thevenon D, Seffouh I, Pillet C, Crespo-Yanez X, Fauvarque MP and Taillebourg E.
A nucleolar isoform of the Drosophila ubiquitin specific protease dUSP36 regulates MYC-dependent cell growth. Frontiers in Cell and Development Biology, 2020.
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